医脉通导读
美国顶级肿瘤医疗机构MD安德森癌症中心华人病理学家、肿瘤学家谈东风教授联合Lynch综合征的开拓者、克莱顿大学医学院的HenryT.Lynch教授共同主编的《PrinciplesofMolecularDiagnosticsandPersonalizedCancerMedicine》被誉为是肿瘤精准医疗的“圣经”。
年新春伊始，由CSCO肿瘤标志物专家委员会张绪超、刘毅教授等组织上百位我国肿瘤学界的专家共同翻译，吴一龙教授亲自作序推荐的中文版《分子诊断与肿瘤个体化治疗原则》终于和大家见面了。这也是医脉通深度参与引进、组织、翻译校对的第一本肿瘤学专著。
这本书涵盖了癌症分子生物学基础、各类分子靶点变异的检测技术和通量分析技术、临床常见肿瘤的分子诊断与个体化治疗及未来的技术展望等。
下面节选书中第55章“食管癌的个体化治疗和分子靶向治疗”部分，让大家先睹为快。
HER/ErbB途径
表皮生长因子（ErbB)家族由4个紧密联系的跨膜酪氨酸激酶受体组成，分别为EGFR(HER1)、ErbB2
(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。
每个受体包括一个配体和受体结合的胞外区，一个α-螺旋跨膜区和一个胞内蛋白酪氨酸激酶区域。小分
子肽配体包括表皮生长因子类似分子、转化生长因子α(TGF-α)和神经调节蛋白。
配体结合后，与ErbB受体形成同源或异源二聚体，通过一系列复杂且严密调控的信号通路触发细胞内信
号，驱动和调控细胞增殖、迁移、分化和血管生成等功能。
表皮生长因子受体
EGFR磷酸化激活的主要的细胞内信号通路是鱗酸肌醇-3-激酶（PI3K)/Akt信号通路和RAS/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)通路。
PI3K通路参与细胞存活信号传导，该通路的下游是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)。而RAS/MAPK途径则参与肿瘤细胞周期进程和细胞增殖调控。
在食管或GEJ腺癌中，免疫组化（IHC)检测显示，32%-59%的病例EGFR过表达。同时检测到EGFR磷酸化，且与总EGFR水平密切相关。
荧光原位杂交（FISH)检测显示，8%-50%的EACs可检测到基因扩增,而另一项纳入68例GEJ/胃癌的研究报道未检测到基因扩增。
某些研究发现EGFR的表达与不良预后有关6。基于上述发现，多项I/H期针对食管癌EGFR靶向治疗的研究
已经开展。可能有效的EGFR抑制剂包括两大类，单克隆抗体（mAbs)和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)。
TKIs在细胞内与酪氨酸激酶结构域结合，而单克隆抗体在细胞外结合，并阻断配体和受体二聚化，有时通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC)发挥作用。
由于半衰期较短，如厄洛替尼和吉非替尼之类的TKIs通常需要每天连续口服给药。相比之下，mAbs如西妥昔单抗和帕尼单抗由静脉给药，半衰期约为7天。
mAb主要在肝脏通过网状内皮细胞清除和再循环，而TKIs由CYP系统代谢，可能与其他药物和食物相互作用产生不良反应。
目前TKIs用于上消化道（GI)肿瘤的最大研究是西南肿瘤协作组临床研究(SouthwestOncologyGroupTrial),它是一个单臂II期研究,纳人了70例初治的晚期胃食管癌患者，接受厄洛替尼（mg/d）治疗。
根据肿瘤部位对患者进行分层，食管/GEJ(n=44)vs胃（n=26)。由于第一阶段结果显示厄洛替尼对胃癌无效，所以胃癌组患者入组被关闭，而食管/GEJ这部分患者人组全部完成。
所有得到客观缓解（1例完全缓解和4例部分缓解）的患者均为食管/GEJ组[总有效率（ORR）为9%，95%CI3%-22%]。
进一步对54例患者确诊时的活检组织标本通过IHC进行了EGFR、pAKT和TGF-ct的检测，但未发现上述标志物的过表达与厄洛替尼的抗肿瘤活性相关。
且基因第18、19和20号外显子未见扩增或突变。另外两项单臂研究入组晚期食管癌患者，口服吉非替尼每天mg或mg进行治疗，结果显示：患者的部分缓解率为3%-11%，中位无进展生存期（PFS)为1.9-2.0个月，总生存时间为（OS)_4.5-5_5个月。
EGFR突变并不能预测疗效。拉帕尼替是一种口服的EGFR和HER-2抑制剂，也被用于治疗上消化道肿瘤的
研究，然而没有观察到客观缓解并且25例患者中只有2例疾病稳定。
由于食管癌KRAS的突变（西妥昔单抗治疗疗效的负性标志物）发生频率低，研究者在食管癌中对抗EGFRmAb西妥昔单抗进行了疗效评价。
一项研究评估了西妥昔单抗单药治疗55例既往治疗过的EAC患者，结果显示：患者的中位PFS为1.8个月，中位OS为4个月。
也有研究评价了西妥昔单抗联合化疗[F0LFIRI方案（5-FU联合伊立替康），F0LF0X方案（5-FU联合奥沙利铂），顺铂联合多西他赛]用于晚期胃/GEJ患者，结果0RR为41%-50%，中位疾病进展时间为5.0-8.0个月，中位OS大于9个月。
癌症与白血病治疗协助组B(CALGB)54主持了一项针对晚期初治ESCC或EAC包括GEJ在内的三臂临床研究，所有人组患者（n=)均接受含西妥昔单抗的方案治疗，三组联合的化疗方案分别为ECF方案（表柔比星、顺铂加5-FU持续灌注）、IC方案（伊立替康和顺铂）和FOLFOX方案（奥沙利铂联合5-FU)。
其中ECF和FOLFOX联合西妥昔单抗组的有效率最高（ORR分别为58%和51%),从而进人后续研究，而IC方案组ORR仅为38%。
ECF和FOLFOX组的中位PFS分别为5.6个月和5.7个月，0S均为10个月。FOLFOX组较ECF组毒副作用更少，因而可能是后续联合靶向治疗研究的优选化疗方案。
一项II期随机研究共入组例晚期胃或GEJ腺癌的初治患者，分别接受化疗联合西妥昔单抗或单独化疗治疗，化疗方案为多西他赛联合奥沙利铂(DOCOX)。
略微超过半数的人组患者为GEJ腺癌，其余为胃癌。初步结果显示：患者对联合治疗方案的耐受性良好，而两组的ORRs(24%vs.29%)、中位PFS(4.7个月vs.5.1个月）和中位0S(9.0个月vs.8.5个月）均无显著差异。
另外一项由Arbeits-gemeinschaftIntemistischeOnkologie主持的II期随机研究评估了西妥昔单抗对晚期ESCC的潜在疗效。
该研究共入组62例患者，其中32例接受西妥昔单抗联合顺销和5-FU治疗，其余30例仅接受化疗。除了皮疹（6%vs.0)和腹泻（16%vs.0）之外，西妥昔单抗并未增加其他3到4度不良反应的发生。
但西妥昔单抗联合化疗组的疗效相比单纯化疗组具有明显优势，其0RR分别为19%vs.13%,疾病控制率为75%vs.57%,中位PFS为5.9vs.3.6个月，中位0S为9.5vs5.5个月。其中37例患者第12和13号外显子未检测到突变。
针对EGFR的mAb是否能够在化疗基础上进一步增加临床获益仍然需要等待两项纳人晚期初治胃/GEJ癌患者的正在进行的Ⅲ期临床研究的结果。
这两项研究纳人患者分别接受表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨（希罗达）（EOX）方案联合帕尼单抗或单独化疗（REAL-3)和顺铂、卡培他滨联合西妥昔单抗或单独化疗（EXPAND)。
而关于西妥昔单抗联合新辅助放疗的Ⅱ期研究也正在进行当中。
HER2/ErbB2
曲妥珠单抗是目前发现的首个能够提高上消化道肿瘤患者0S的靶向药物。它是一种以HER2为靶点的mAb,可以诱导产生ADCC作用，抑制HER2介导的信号通路以及阻止HER2细胞外解聚。
对HER2阳性的乳腺癌患者，无论是早期还是晚期，曲妥珠单抗都能带来生存获益，因而已经成为标准治疗。绝大多数乳腺癌，HER2过表达是由于基因扩增，同时HER2的过表达和（或）基因扩增也能预测曲妥珠单抗的疗效。
早期研究发现，胃癌中有7%-36%具有HER2过表达或扩增。临床前研究显示，曲妥珠单抗联合口服5-FU(卡培他滨）和（或）顺铂可以产生相加的抗肿瘤作用。
ToGA是一项曲妥珠单抗用于胃癌的国际多中心开放性Ⅲ期随机临床试验，共纳人例不可手术的局部晚期或转移性HER2过表达的胃或GEJ腺癌患者。
入组患者1:1随机分为曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗两组。化疗方案包含顺销和氟尿嘧啶类(卡培他滨或持续静滴的5-FU)。所有肿瘤组织都通过FISH检测为HER2扩增或蛋白过表达（IHC3+),并由中心实验室验证。
例入组患者中，82%为原发胃癌；18%为GEJ腺癌；97%有远处转移。中位年龄为60岁（范围：21-83岁），76%为男性。IHC显示47%的肿瘤HER2表达为3+(强阳性），30%为2+(弱到中度阳性），22%为0(不表达）或1+(弱阳性）。
所有肿瘤组织都经过基因扩增检测，除了一部分IHC为3+的组织。
研究最终结果显示，曲妥珠单抗治疗组和单纯化疗组的中位0S分别为13.8个月和11.0个月(HR0.74，95%CI0.60-0.91;P=0.)。
对HER2蛋白过表达的患者进行亚组探索性分析发现,在例IHC3+的患者中，曲妥珠单抗延长OS的作用更加显著（HR0.66,95%CI0.50-0.87),而例IHC2+的患者获益较少（HR0.78,95%CI0.55-1.10）。
而例具有HER-2基因扩增但IHC为0或1+的患者，未发现从曲妥珠单抗中获益（HR,95%CI0.92~1.92)。曲妥珠单抗对例GEJ患者相比例胃癌患者带来的获益是相近的(HR0.67,95%CI0.42-1.08)。
曲妥珠单抗联合化疗方案耐受性良好，最常见的3或4度不良反应为中性粒细胞减少（35%)、贫血（12%)、腹泻(9%)、恶心（8%)、食欲下降（7%)和呕吐(6%)。两组心脏不良事件发生率相似，心衰发生率小于1%。
基于ToGA这项研究的结果，美国FDA和欧盟批准曲妥珠单抗联合顺销和氟尿嘧啶用于HER2过表达的转移性胃/GEJ腺癌患者的一线治疗。
虽然ToGA研究并未纳入EAC患者，但是单独纳入HER2过表达的EAC患者，评价曲妥珠单抗是否能增加生存获益的随机对照临床试验似乎也不太蛋白激酶C等下游通路的介导成为一种有效的促内可能开展。
在ToGA研究中，接近20%的受试者为GEJ腺癌，而曲妥珠单抗带来的获益并未在此亚组中减少。在食管或GEJ腺癌中HER-2过表达和(或）扩增的频率至少与胃贲门部肿瘤相似。既往报道为11%-40%。
对EAC中HER2蛋白表达的最大规模的检测在梅奥诊所进行，研究对例EAC患者进行了HER2蛋白表达或基因扩增检测，结果显示HER2在食管肿瘤和GEJ肿瘤中的阳性比例分别为21%和15%。
对HER2过表达和基因扩增的检测应该使用FDA批准的方法。曲妥珠单抗适用于HER2IHC检测3+或IHC2+且基因扩增的患者。
然而关于IHC0或1+有基因扩增的患者能否从曲妥珠单抗中获益仍然存在争议。在欧洲，对上述患者不建议使用曲妥珠单抗治疗，而美国FDA则认为仅根据一种方法就排除曲妥珠单抗的潜在获益是不明智的。
FDA的建议基于HER2在肿瘤内潜在的异质性和ToGA研究的后续亚组分析，表明曲妥珠单抗的获益仅限HER2基因扩增且IHC为2+或3+。
相比EAC，对ESCC进行HER2表达检测的研究更少，但细胞膜HER2过表达仍然被检测到，各研究得出的过表达和（或）扩增的频率相差较大，从2%-19%不等。
但是目前最大的一项ESCC的HER2基因扩增数据（n=)的检测结果显示扩增率低于5%。因此,对于ESCC患者HER2是否为一个可用的有效靶点仍然不明确。
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