白癜风是怎得的 http://m.39.net/pf/a_6559327.html

参考文献：SarahKillcoyne,EleanorGregson,DavidC.Wedge,DanJ.Woodcock,etal.Genomiccopynumberpredictsesophagealcanceryearsbeforetransformation.

发表杂志：Naturemedicine

IF：36.13

研究背景

癌症的早期诊断是改善患者存活率并减少与治疗相关的副作用（导致健康状况恶化）的最佳策略之一；但是，这种策略存在过度治疗的风险。因此，需要早期癌症进展的准确生物标志物对患者进行筛查。拷贝数变异尽管在癌症组织中很常见，但是在正常组织中很少发现拷贝数（CN）的改变，这引发了这些变异是否可以帮助早期诊断患者的问题。

食管癌是全球第八大常见癌症，我国也是世界上食管癌高发地区之一。食管癌通常是从巴氏食道症发展而来。最近的研究表明，非整倍性和驱动基因的突变在癌症发生之前诊断就有发生。当前癌症风险评估主要集中在单个分子标记物，例如p53基因表达或者是DNA甲基化改变。Barrett’sesophagus（BE）是esophagealadenocarcinoma（EAC）的前体，由于BE和EAC的点突变频率很低，所以在鉴定突变的marker上一直存在较大困难，但是BE和EAC在CN和结构上是不稳定的。而这种不稳定性很大程度上就会导致克隆的多样性，所以目前很多研究将BE组织的异质性和多样性作为高风险的一种标志。

研究对象

份样本（来个88个患者的15年内不同时间的测序数据）；

研究方法

A：对份样本进行低深度的全基因组测序，在多个层面进行CN分析，建立分类器，对测序样本进行风险评估。

B：利用76和两个独立样本集合进行验证。

研究结果

对个样本进行低深度全基因组测序（0.4X，为了在全基因组范围内了解CNs和基因组不稳定性水平），在食道的多个层面检测CN，来了解不同患者之间的差异。从中观察到，有一定发展的患者在不同样本和不同组织中表现出广泛的紊乱性（图1b）。此外，CN的变化并不局限于细胞的异质性（例如LGD：low-gradedysplasia和HGD：high-gradedysplasia），因为在nondysplasticBE（NDBE）中也类似的情况出现（图1c，d）。

图1

利用CN和整体复杂度的数据建立一个logistic回归模型，并用76名患者的例样本和名患者的SNP数据进行交叉验证。并用我们的数据评估模型的训练效果。由于模型包含CN的极端样本（如HGD和IMC：intramucosalcancer），所以作者额外做了一个排除这些样本模型，发现areaundercurve（AUC）一致性很高（图2），说明模型对极端样本不敏感。

图2

利用创建好的模型，对测序样本进行相对风险评估（RR：relativerisk）。RR最高的样本会有恶化的可能性比平均水平高20倍，而RR最低的样本会恶化的可能性比平均水平低10倍（图4a），通过这个信息来校准风险分类，以最大限度的提升分类的敏感性，详细如下：

a)‘low’(probability(Pr)≤0.3;sensitivity=0.87,specificity=0.65)

b)‘moderate’(0.3Pr0.5)

c)‘high’(Pr≥0.5,sensitivity=0.72,specificity=0.82)

图3

结果显示，高风险分类在很大程度上与组织病理学无关（图3b）。即使在组织病理学检测发现癌症转化的前几年，基因组突变信号也可以将癌症相关进展与稳定疾病进展区分开来。其中，研究样本一半被诊断为食管癌的患者在其确诊8年前，即可被拷贝数预测模型确定为“高风险”。在诊断前2年该模型预测的患者比例可上升到70%。此外，该模型还可以准确预测处于极低癌症风险中的患者。

图4

以上发现的结果在后续76个患者（份样本）的独立数据中得到验证。在来自未有进展的样本中，55%被归类为低风险，在来自有进展的样本中，有77%被分为高风险，并且在样本数据中，进展性患者被分为高风险很大程度上独立于组织病理学（图3c）。同时在另外的独立数据个患者的份样本中也得到验证。

研究结论

本文通过低深度全基因组测序分析，结果表明在病理组织出现恶化的前几年就可通过基因组的拷贝数变异对患者进行高风险和低分险的分层。利用本文提出的评估模型，可以帮助和改善食管癌患者的早期发现和治疗，并减少低风险患者的不必要治疗和监测，对于高风险患者，可以尽早的发现和提前诊治。总体而言，利用该模型，不必进行反复多次活检，直到发现癌症的早期迹象。

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