华山大众传染病学50讲-第20讲

“追寻生命本质，探索前进之路”，欢迎来到“华山大众传染病学50讲”，让我们每周学习一个传染病案例，通过一年的时间轻松掌握常见的传染病知识。本讲和大家聊聊宫颈癌致病的主要原因——人乳头瘤病毒（HPV）及其疫苗，我们先来看看宫颈癌的流行和发病状况。

HPV-宫颈癌幕后的元凶

宫颈癌是全球女性中第4常见的癌症，每年约诊断,例浸润性宫颈癌病例，每年约,例宫颈癌死亡病例。

在中国，宫颈癌死亡率排在总癌症死亡率的第四位，占女性癌症的第二位。作为最常见的恶性肿瘤之一，我国每年新增宫颈癌发病数超过13万，占女性生殖系统恶性肿瘤发病总数的73%－93％，占全球新发病例的1/4。

特别需要警惕的是，这种以前高发于45岁至55岁间多产妇女的疾病，现在发现年轻女性也是高发人群，30岁左右的患者50年间增加了两倍多，发病率从20世纪50年代的9％上升到现在的24％。

在美国，每年大约发生13,例新发侵袭性宫颈癌病例，超过4,名妇女死于该病，约为死于艾滋病的两倍。

为了描述侵袭性宫颈癌的发病率，CDC分析了年至年西班牙裔和非西班牙裔妇女的发病率数据。选择了显微镜检查的浸润性宫颈癌病例，计算了每,名妇女的发病率。（图1和图2）

图1　根据年龄组，西班牙裔和非西班牙裔女性中局部浸润性宫颈癌的发病率。

图2　根据年龄组，西班牙裔和非西班牙裔女性中晚期浸润性宫颈癌的发病率。

从年到年，共诊断出14,例宫颈癌病例（53％为局部，40％为晚期，7％为未分期）。其中22％为西班牙裔女性，78％为非西班牙裔女性。局限于子宫颈的侵袭性疾病被归类为局限性;已经扩散到子宫颈到区域淋巴结或转移到其他部位的癌症被归类为晚期。西班牙裔女性的浸润性宫颈癌发病率为16.9/,，非西班牙裔女性为8.9/,。

在30岁的女性中，西班牙裔女性的宫颈癌发病率约为非西班牙裔女性的两倍。无论诊断时的疾病阶段如何，年至年期间，西班牙裔女性的发病率大约是非西班牙裔女性的两倍。

宫颈癌

生殖器疣

人乳头瘤病毒（HPV）是一种致肿瘤性病毒，可引起良性肿瘤（生殖器疣）或恶性肿瘤（宫颈癌）。93%的宫颈癌由几种HPV菌株导致。宫颈癌筛查（子宫颈抹片检查）可识别癌前病变并促使早期治疗，以预防晚期癌症和死亡。

让我们一起来思考以下问题：

宫颈癌的主要危险因素是什么？

描述宫颈癌的发病机制。

安全套的使用是否可以预防导致宫颈癌的病原体的性传播？

人乳头瘤病毒的其他血清型引起了哪些其他性病？

如何才能减少宫颈癌的传播？

宫颈癌和生殖器疣

在性传播疾病中，宫颈癌和生殖器疣的医疗保健负担成本仅次于艾滋病，在美国每年花费16亿至60亿美元。男性和女性每年有万人感染。在所有性活跃的女性中，超过50％的人被一种以上的HPV感染。幸运的是，大多数人只有无症状感染；只有约1％的受感染者患上了临床疾病。在美国，每年有14,例宫颈癌病例，造成5,人死亡——在女性中，死于宫颈癌的人数是艾滋病死亡人数的两倍。

病因

HPV具有多面体衣壳和双链DNA作为遗传信息。它没有包膜。HPV是一种致肿瘤性病毒。良性肿瘤形成疣，恶性肿瘤导致癌症。大约有种不同的HPV血清型，其中大约30种引起生殖器粘膜感染。其中大约十几种会导致高风险感染，可能会导致侵袭性癌症。几乎所有宫颈癌病例都可归因于HPV感染，HPV16型占大约50%的病例，HPV18型占大约20%。估计HPV31、33、45、52和58型导致另外19%的病例。

HPV病毒颗粒

HPV1和2型的皮肤感染与跖疣或手部寻常疣相关。HPV6、11、16和18型的黏膜皮肤感染与生殖器疣和宫颈、外阴、阴道、阴茎、肛门和口咽部的癌前病变和癌性病变有关。

HPV不仅是宫颈癌的主要发病因素，还与多种癌症密切相关

传播

传染源：人类是唯一的传染源。病原体可由有症状和无症状的携带者传播。

传播方式：水平传播：直接亲密接触；垂直传播：传播可导致青少年期出现复发性呼吸道乳头瘤病。性生活并非是造成感染的唯一原因，也可通过皮肤接触感染。但是在有性生活的人群中会极常见。

发病机制

进入：病毒进入是通过与HPV感染组织的直接亲密接触。受感染的组织不一定有临床特征。

粘附：HPV附着于宫颈上皮和外生殖器的皮肤。

逃避宿主防御：病原体通过在受保护的环境中复制来避免循环抗体和免疫系统的细胞。HPV是细胞内病原体，感染仅限于上皮组织。此外，HPV可以形成原病毒，其中病毒DNA已经整合到宿主细胞的染色体中。在前病毒状态下，病毒可以长时间休眠，直到它被刺激完成其正常的复制周期。

损伤：在复制周期早期表达的几种病毒蛋白与肿瘤抑制蛋白结合。结果，细胞的正常分裂周期不受调节，受感染的细胞不断分裂。

排出：HPV通过直接接触进入新宿主而排出体外。

临床表现

对于引起疣的HPV血清型，感染之后是1至6个月的潜伏期，然后在阴茎，外阴和肛周区域形成疣。

对于致癌的人乳头瘤病毒血清型，感染后约10年，宫颈细胞非典型增生和宫颈癌才发展。

宫颈组织中的异常细胞生长可通过子宫颈抹片检查的组织学检查来诊断。每年大约进行5万次子宫颈抹片检查;他们发现了万个低级别异常增生和,个高级别异常增生。

治疗

目前还没有治疗生殖器疣或宫颈癌的系统疗法。治疗需要使用局部破坏性方法去除受感染组织，例如在感染部位及其附近冷冻组织、用激光对受感染组织进行粉碎，以及用局部细胞毒性化合物进行治疗。由于看起来正常的组织仍然可以携带病毒，宫颈组织生长异常的复发率为10%到20%，疣复发率为20%到50%。

预防

人乳头瘤病毒疫苗适用于预防几种特定亚型的人乳头瘤病毒感染。目前市面上有可抵御两种、四种或九种HPV病毒亚型的疫苗，所有的疫苗均可抵御HPV16亚型与HPV18亚型病毒感染，而这两种也是致子宫颈癌风险最高的亚型。据估计，人乳头病毒疫苗可防止70%的子宫颈癌、80%的肛门癌、60%的阴道癌、40%的外阴肿瘤，以及一些口咽癌的发生。可抵御HPV4亚型与HPV9亚型的疫苗可增加预防尖锐湿疣的机率。

世界卫生组织建议，在可以负担得起相关预防措施的国家，人乳头状病毒疫苗应该被作为例行性疫苗注射。根据年龄的不同，疫苗需要两剂或三剂的注射量。建议年龄在26岁以下的年轻女性和21岁以下的年轻男性使用HPV疫苗。疫苗至少可以提供八年左右的保护。即便在接种疫苗后，子宫颈筛检仍应持续。大规模接种疫苗对于没有接种疫苗者也能有一定的好处。但对已经感染的人，则没有帮助。

与其他性传播疾病不同，疾病预防控制中心已经确定乳胶避孕套不能阻止HPV的传播，因为生殖器周围正常出现的组织可以被感染并传播病毒。

常规的巴氏涂片可以及早发现细胞异常，早期清除受感染组织。

禁欲或一夫一妻制

通过限制不同性伴侣的数量来降低风险，而不是与获得性病的高风险个体（例如CSW）发生性行为。

宣传教育也可改变高风险性行为的改变。

HPV小历史

德国生物学家哈拉尔德·楚尔·豪森在和年发表了一系列论文，宣布发现HPV病毒导致宫颈癌的直接证据。他也因此获得年的诺贝尔生理学或医学奖。

哈拉尔德·楚尔·豪森

从豪森博士的发现开始，研究者们开始致力于研制HPV疫苗。其中澳大利亚免疫学家伊恩·弗雷泽和中国生物学家周健贡献最大。他们利用新的实验手段，直接发明了原始型号的HPV疫苗。

伟大的疫苗发明者

年11月，聚集在纽约时代广场的科学家宣布了世界上第一种人乳头瘤疫苗研制成功的令人振奋的消息。人乳头瘤疫苗能够保护未暴露的妇女免受四种导致70％宫颈癌的HPV毒株的感染，被美国联邦药品管理局（FDA）和许多其他国家批准用于人类。

“泰晤士报”杂志报道，人乳头瘤的研发成为年世界十大科技成果之一。年8月，第一剂疫苗由伊恩·弗雷泽教授在总理AnnaBligh面前进行注射。昆士兰州安娜布莱说：“今天我们正在创造病史。对于这个国家的科学来说，这是一个伟大的时刻。“弗雷泽教授说。

可悲的是，作为疫苗共同发明者之一的周健在年就英年早逝，无法见证疫苗为人类带来的好处。

温州医学院的周健雕像

与HPV结缘

周健，年出生于中国浙江省杭州市。高中毕业后，由于中国的“文化大革命”，他被派往农村工作。文革结束后恢复高考，年周健被温州医科大学医学系录取，年毕业获得医学学士学位。

温医大七七级临床医学二班全体同学合影

（后排右三周健）

毕业后，他继续在浙江医科大学学习并获得医学科学硕士学位。周健在浙江医科大学开始研究人乳头瘤病毒并开发了他对人类病理学领域的兴趣。

年，周健在河南医科大学开始病理学博士研究，继续研究人乳头瘤病毒。在此期间，他还参加了中国预防医学会病毒学研究所，研究了分子病毒学和分子克隆技术。在他的硕士学位和博士研究期间，周健发现食道癌的发展与人乳头瘤病毒感染有关。他因此发现获得了中国科技进步二等奖。

年，在获得博士学位后，周健在北京医科大学从事博士后研究。在此期间，他使用痘苗病毒作为载体在体外表达特定蛋白质，从而为他后来的发明奠定了技术基础。同年，他被邀请到剑桥大学病理学系肿瘤病毒实验室继续工作，在LionelCrawford教授的指导下，从事人乳头瘤病毒的分子生物学研究。

周健（左）在剑桥大学肿瘤病毒实验室

周健的辛勤工作，勤奋和创新使他能够清楚地了解研究现状和人乳头瘤病毒研究的发展方向。他很快就在普通病毒学杂志，病毒学，病毒学杂志和其他着名的国际期刊等期刊上发表了有影响力的论文。

疫苗的突破

周健最初在剑桥会见了昆士兰大学的免疫学家弗雷泽教授。他的创造性研究思想给人留下深刻印象。弗雷泽教授邀请周健到澳大利亚布里斯班的研究室一同工作，一起解决实验难题，以追求他们对人乳头瘤病毒研究的共同兴趣。年，周健受邀赴澳大利亚昆士兰大学，开始了周健研究生涯中最重要的一章。

周健（右）与弗雷泽（左）

研究人乳头瘤疫苗最重要的步骤就是获得HPV病毒。一般情况下，疫苗都是这样研制的：通过改造或弱化某种病毒，让它丧失引发疾病的能力但却能激发身体的免疫系统产生抗体。这样，当真正的病毒侵犯时，免疫系统就可以用已有的抗体来对付这种病毒。

可是HPV病毒是一种特殊的小DNA病毒，它只能在活细胞体内繁殖，并且会把自己的基因组整合到细胞的基因组中。所以，那时候科学家们既没办法在实验室中培育出HPV病毒，也无法获得HPV病毒的纯基因组。可若是无法获得HPV病毒颗粒，那疫苗之类的想法都是空谈。

那时候，全世界有2多名科学家在研究HPV与宫颈癌。他们冥思苦想，希望找到提取或制作HPV病毒的方法。而周健与弗雷泽，也是其中的两位。

HPV结构示意图

分子生物学的研究早已发现，HPV有70多种类型。而它们都具有相似的颗粒状结构，一层有20个面的蛋白质外壳。周健研究的领域分子病毒学，他试图通过重组DNA的技术将HPV的外壳做出来。他想要做出外表类似HPV的蛋白质颗粒，让这样一个颗粒代替HPV病毒在体内产生免疫反应。他们想利用重组DNA技术，将不同来源的基因按预先设计的蓝图，在体外构建杂合DNA分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、生产新产品。可HPV的基因组很大，有约8个碱基对，几乎是乙肝病毒的3倍。这给周健的研究带来了很大的阻碍，为了提取和克隆HPV庞大的DNA。周健没日没夜的工作了六个月，却仍然一无所获。

年的一个夜晚，周健和妻子在散步中，突然想到将现有的L1、L2（HPV晚期蛋白、病毒壳膜的主要构成成分）表达纯化后放到同一试管里，能否人工合成HPV的外壳。

这一看似简单的想法在后来得到了实验的证实，他们成功合成了这个和HPV外形相似的蛋白质颗粒，改颗粒可以引起我们体内的免疫反应，但却不会导致疾病。而一旦突破了这个难题，HPV疫苗的研制也已经突破了最大障碍，变得水到渠成。

HPV病毒颗粒的电镜照片

同年，周健和弗雷泽教授将这些结果发表在病毒学杂志上。年6月，昆士兰大学申请了该发明的临时专利。

同年7月，周健和弗雷泽教授在美国西雅图举行的人乳头瘤病毒国际会议上报告了他们的结果。大会主席豪森教授说，“这是HPV研究中的重大突破，一定会有灿烂的明天”，这一成就被认为是人类医学史上的重大突破。

在合成“病毒样颗粒”后，弗雷泽和周健最担心的问题是：“病毒样颗粒”所产生的免疫反应是否足以让它制成疫苗？

　　在最初的几年里，他们努力让这种“病毒样颗粒”表现出所期望的效果，年，这一免疫反应在动物实验中被证明有效。当这一目标实现后，昆士兰大学开始与投资公司和有疫苗研发能力的制药公司联系。在获得默克公司支持后，大规模的动物试验和临床试验开始了。

澳大利亚医疗公司CSL和后来的美国默克公司进行了大规模的动物和人体临床试验，最终证实了人乳头瘤病毒样颗粒对预防宫颈癌的作用。

宝贵的财富

年3月9日，周健在回国学术访问时突发疾病去世，年仅42岁。

周健对科学和人文的杰出贡献得到了认可和纪念。昆士兰大学迪亚曼蒂纳癌症，免疫学和代谢医学研究所建立了一年一度的建周纪念仪式，世界知名科学家在这里举办讲座，纪念周健。迪亚曼蒂纳研究所还将其中一间会议室命名为建州厅。

自2年以来，每年的国际HPV会议都为周健举办了多次纪念活动。亚洲-大洋洲生殖器感染和瘤形成研究组织（AOGIN）于年将AOGINDr.JianZhou奖评为最佳口头报告三项奖项之一。

年，默克制药公司和葛兰素史克公司宣布生产的第一款人乳头瘤疫苗产品问世。同年8月28日，弗雷泽在医院为一对姐妹接种了世界第一支人乳头瘤疫苗。

作为人乳头瘤疫苗的共同发明者，伊恩·弗雷泽在年被评为“年度澳大利亚人”，同时，他还获得了总理科学奖和巴尔赞奖。

年6月，欧洲专利局主办的年欧洲发明奖颁奖仪式在法国巴黎举行，周健和弗雷泽教授凭借成功研发全球首个人乳头瘤疫苗，获得“最受欢迎发明奖”。欧洲专利局局长伯努瓦·巴蒂斯泰利在颁奖时评价，“周健和弗雷泽是现代医学领域的无名英雄，这一奖项也是人们对他们的开创性发明无限感激的表现”。

年7月18日，全球医药保健公司葛兰素史克（GSK）宣布，希瑞适（HPV疫苗16型和18型）获中国食品药品监督管理总局的上市许可，成为国内首个获批准的预防宫颈癌的人乳头瘤疫苗。

周健走了，可他留下的宝贵财富，会永远铭刻在人们的心中，他是一位对科学以及全世界妇女的健康和幸福做出过杰出贡献的中国科学家。

最后我们对人乳头瘤病毒（HPV）做个小结，HPV是一种和多种肿瘤有明确相关性的病毒，其中和女性宫颈癌的关系最为密切。而宫颈癌是一种危害妇女健康的恶性肿瘤，全球每年超过26万人死于这种疾病。而目前一旦感染HPV还没有有效的治疗药物，正因为此，预防成为关键。

作为一种通过密切接触传播的病毒，和其他STD病原体不同的是安全套并不安全，并不能阻止HPV的传播。自年以来，已经有多种HPV疫苗可用于接种，其能够有效预防相应血清型的HPV感染。由于HPV的传播特点和其不只和女性肿瘤相关，因此男性也适用于接种HPV疫苗。在HPV疫苗的研发过程中，周健和弗雷泽起到了至关重要的作用，应该被世界所铭记。

你还知道哪些和肿瘤有明确相关性的病原体呢？欢迎您在留言区留言，和大家一起过过招吧！

图片来自网络

编写：张冰琰

编辑：张冰琰

审校：王新宇

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