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食管癌新辅助放化疗后标准手术时间与延长手术时间并发症和死亡率的比较：多中心随机对照NeoResII试验

陈雨佳胡梦竹

景绍武王军

医院

新辅助治疗完成后的最佳手术时间（timetosurgery，TTS）仍有待阐明。目前标准的TTS是在完成新辅助放化疗（nCRT）后4-6周，但由于管理的原因或者新辅助治疗后不适合计划内手术，很大一部分患者TTS延长。既往许多非随机研究未发现标准TTS与延长TTS患者在并发症发生率上有显著差异，CROSS研究发现完成nCRT后TTS45天的术后并发症发生率略有增加，但不影响总体生存或无病生存率。迄今为止尚无针对nCRT后TTS对食管切除术后手术并发症和死亡率影响的随机临床试验。NeoResII试验的这项子研究（sub-study）观察假设是与标准TTS的4-6周相比，完成nCRT后TTS延长至10-12周按Clavien-Dindo分级标准中II-V级的术后并发症较少。

NeoResII试验是一项双臂开放随机多中心对照研究，比较食管癌或食管胃交界癌完成nCRT后4-6周标准的TTS与延长至10-12周的TTS的预后差异。TTS定义为nCRT最后一天至手术的时间间隔。

纳入标准包括可切除的食管或食管胃交界处（SiewertI型和II型）的腺癌或鳞癌，临床分期为T1N+M0和T2-4aN1-3M0，完成CROSS研究nCRT方案。患者需要至少完成80%的化疗（5个周期至少完成4个）和90%的放疗（23次放疗至少完成21次，总剂量达37.8Gy）。基线分期包括内窥镜检查和活检，计算机断层扫描，推荐使用PET-CT。nCRT结束后在纳入试验之前，按照当地中心要求常规进行PET-CT或CT的再评估。

在nCRT完成后4-6周，延长TTS组进行内窥镜检查和吞咽困难评估。怀疑进展则再次进行检查，发现局部进展则立即行食管切除术。延长TTS组在nCRT完成后8-10周进行PET-CT的再评估，以排除在最终决定手术前的远处转移。

试验的主要观察终点是腺癌患者的组织学完全反应，次要终点包括所有随机的腺癌或鳞癌患者。这项子研究的观察终点是Clavien-Dindo分级II-V级的所有术后并发症，次要终点包括Clavien-Dindo分级IIIb-V级的严重并发症、术后90天死亡率和住院时间。

入组情况见图1，基线特征见表1。

标准TTS组中，27例患者（23.1%）在完成nCRT后的规定6周内进行了手术。其中19例因管理原因在7周内手术，8例患者因管理原因或一过性功能不全在8-14周内进行手术。延长TTS组中，14例（13.2%）在完成nCRT后10周内进行手术，其中8例患者因管理原因于9周内手术，6名患者因管理原因或局部肿瘤进展在6-8周内进行了手术，见图2。

出现ClavienDindo分级II-V级术后并发症的患者在标准TTS组有74例，延长TTS组有77例（63.2%vs72.6%，P=0.）；出现IIIb-V级术后严重并发症在标准组有37例，延长组37例（31.6%vs34.9%，P=0.）。对于任何特定类型的并发症，不同的干预措施之间无显著差异。标准TTS组中位住院时间为15天，延长TTS组为17天（P=0.），见表2。

标准TTS组（N=88）和延长TTS组（N=67）的总体并发症（Clavien-Dindo分级II-V级）或严重并发症（IIIb-V级）比较均无差异（P=0.）。

多变量logistic回归分析中，鳞癌与腺癌相比（OR=2.79，95%可信区间：1.04–7.5）和临床T分期（OR=0.51，95%可信区间：0.31–0.86）与II-V级并发症风险增加相关，没有变量与IIIb-V级并发症风险增加相关，见表3。

这项随机开放多中心NeoResII试验的子研究发现完成nCRT后的标准TTS与延长的TTS比较，在总体术后并发症、严重术后并发症、90天死亡率或住院时间方面没有显著差异。

nCRT是一种对患者来说是要求很高的治疗方法，会导致较为严重的疲劳、影响心脏功能、降低肺弥散能力和增加感染的风险。此外有研究表明nCRT还可能增加并发症的严重程度和死亡率，这些影响在nCRT治疗接近尾声和治疗终止后的最初几周最为明显。一个合理的假设就是患者如果在nCRT后有一个相当长的恢复期，应该能更好地耐受食管切除术造成的创伤。

许多非随机研究已经探讨了TTS对食管切除术并发症风险的影响，未能证实延长TTS对减少并发症有任何益处。然而这些研究中一个明显的问题是，对于TTS延迟的原因在很大程度上可能是nCRT期间身体状况的过度恶化，这与早期手术的患者相比会产生严重偏倚，本试验是第一个能够有效解决这一问题的研究。

标准TTS组手术延迟7周以上者8例，其原因主要为nCRT完成后6周内出现功能不全，这在一定程度上影响了意向治疗分析，因为这些患者如果在6周内进行手术，其对手术的耐受性可能会更差。然而这8例患者在标准TTS手术患者中所占的比例相对较小（6.8%），此外实施手术的延迟与这些患者在临床实践中的处理方式是一致的，从而加强了试验的外部有效性。

在延长TTS组中有10例患者由于远处转移进展而没有手术，而在标准TTS组中只有1名患者，一种可能的解释是手术的延迟使得远处转移从4-6周时的隐匿性病变转变为10-12周的显性病变，并被后续的影像诊断出来，这种疾病可能最终也会出现在标准TTS组的患者身上，但只有在食管切除术后才会出现。这一发现将在试验的下一篇文章中得到更深入的阐述。

与最近发表食管癌切除术的数据相比，这项试验的并发症发生率相当高，总体并发症发生率分别为63.2%和72.6%，吻合口瘘的发生率分别为17.9%和20.8%，这一点也得到了最近发表的MIRO和ROBOT试验中类似并发症水平的支持。

这项子研究的优势包括TTS的随机分配、细致的数据监测和完整的随访数据，一个潜在弱点是非盲登记并发症的开放性分配。总之，对于食管癌和食管胃交界癌完成nCRT后手术时机的选择，标准4-6周和延长到10-12周对于术后短期发病率和死亡率来说并不重要。

NilssonK,Klevebro,RouvelasL,etal.SurgicalMorbidityandMortalityFromtheMulticenterRandomizedControlledNeoResIITrial:StandardVersusProlongedTimetoSurgeryAfterNeoadjuvantChemoradiotherapyforEsophagealCancer.AnnSurg.Aug21.doi:10./SLA..

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