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化疗是肿瘤治疗的基石，免疫治疗是近年以来的前沿治疗方案。将两种方案联合较单药治疗可提高疗效，不少临床试验对免疫治疗在胃食道癌中的疗效进行了探讨。

全文摘要

胃食道癌(GOCs)是全球最常见的癌症之一，且生存率低。目前的治疗标准包括多模式化疗、放疗和手术。然而，多达三分之二的患者未能从这些治疗中获益，这就凸显出迫切需要制定更好、合理设计的治疗策略来提高生存率。某些免疫原性化疗可刺激胃食管肿瘤患者的抗肿瘤免疫反应;因此，免疫检查点抑制剂(ICIs)联合化疗预防免疫衰竭是一种有吸引力的治疗策略。新兴研究表明，免疫检查点在癌细胞内除了支持免疫逃避外，还支持多种癌症特征，包括增殖、转移、糖酵解、DNA修复和化疗耐药性。因此，ICIs联合化疗可能会增强化疗敏感性，在抑制一系列免疫依赖性和非依赖性肿瘤发生过程。本文综述了当前研究ICIs在GOCs中的疗效的临床试验。讨论化疗的免疫原性作用及其对免疫检查点表达的影响，以及癌症中免疫检查点新的免疫非依赖性功能的重要和新兴研究。

流程图一、背景介绍

这篇综述将概述在GOCs中阻断ICs的临床原理。提供了一份最新的临床试验总结，以测试ICI单药治疗，联合多种ICIs和化疗-ICI联合治疗GOC患者的疗效。同时也强调了结合化疗和ICIs来提高GOC患者治疗效果的分子和临床原理。最近的研究揭示了ICs在促进癌症特征的新功能—后文将阐述。

胃食道癌(GOCs)由食道癌(OC)和胃癌(GC)组成，是所有癌症中发病率最高的癌症之一，每年造成全球超过万人死亡。尽管有新的治疗方法，但食道癌预后不佳，5年生存率为10-20%。胃癌的5年生存率在早期患者中为70-95%，在晚期疾病患者中为20-30%。食管癌的两大组织学亚型为食管腺癌(OAC)和食管鳞状细胞癌(OSCC)，其危险因素、流行病学、发病率和地理分布均有较大差异。食道癌（OC）的主要病理亚型为食管鳞状细胞癌（OSCC），西方国家以食管腺癌（OAC）亚型为主要病理亚型。胃癌的主要组织学亚型是胃腺癌，包括90-95%的胃癌病例。治疗

2.1既往标准治疗（大多数GOC患者未能从当前的标准治疗中获益，只有30%的食管鳞状细胞癌（OSCC）和食管腺癌（OAC）患者达到完全的病理反应。）

化疗：晚期可切除食管胃交界性腺癌(OGJ)患者的治疗标准包括以围手术期FLOT化疗为基础的方案。FLOT方案包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙（亚叶酸蛋白增强了5-FU与胸苷合成酶的结合，延长了5-FU在体内的半衰期）、奥沙利铂和紫杉烷(如抗微管药物多西紫杉醇)。联合治疗的多模式方法（针对食管鳞状细胞癌和食管腺癌）联合放疗，举例：CROSS方案（紫杉醇和卡铂+放疗（23次放疗，总剂量为41.4Gy）。联合靶向治疗，举例：HER2阳性的胃食管肿瘤（GOC）患者(约20%)在一线治疗中使用了曲妥珠单抗(抗HER2单克隆抗体)联合顺铂和氟嘧啶为主的化疗方案。

2.2近年来的新兴治疗方法：免疫治疗

免疫检查点抑制剂(ICIs)是一种治疗GOCs的选择，并在多种癌症中显示出临床疗效。免疫治疗目前与手术、化疗、放疗和分子靶向治疗许多人认为是癌症治疗的五大支柱。

机制概述：ICIs阻断免疫检查点(IC)通路，激活抗肿瘤免疫。ICs控制免疫反应的大小和持续时间，防止免疫系统过度激活。如果免疫系统过度激活，则可能导致自身免疫性不良反应的发生。ICs包括cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4(CTLA-4)，PD-1，淋巴细胞激活基因3(LAG-3),Tcellimmunoglobulin-mucindomain-3(TIM-3),T细胞免疫球蛋白和ITIM域(TIGIT)，VISTA，HHLA2,butyrophilin-like2，B和T淋巴细胞衰减器，2B4,B7-H3B7-H4和腺苷A2a受体(A2aR)。ICs的受体主要表达在活化的T细胞上。IC配体是在抗原提呈细胞(APCs)表面发现，如PD-L1和PD-L2(PD-1配体)、CD(疱疹病毒进入介质配体)、半乳糖素9与癌胚抗原相关细胞粘附分子1(TIM-3配体)(TIM-3配体)、CD和CD(TIGIT配体)。然而，肿瘤细胞通过上调IC配体，如细胞表面表达PD-L1和PD-L2，利用IC途径逃避免疫破坏。肿瘤细胞也分泌腺苷，腺苷与A2aR结合在T细胞上，抑制抗肿瘤T细胞的功能。

免疫治疗临床试验：在GOCs和其他癌症类型中，主要集中于测试阻断PD-1和CTLA-4IC通路的效果(表1)。

免疫治疗现状

抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1的ICIs已获得FDA的一、二、三线认证，适用瘤肿：黑素瘤、淋巴瘤、肾细胞癌、肺癌和微卫星不稳定性高(MSI-H)癌症。且已被批准为单药、双抗PD-1/抗CTLA-4或与化疗或抗血管生成药物(针对血管内皮生长因子受体1,2和3的受体酪氨酸激酶抑制剂)联合使用。举例：两种ICIs已获得FDA批准，作为治疗GOCs的第二和三线治疗的一部分。年，抗pd-1单克隆抗体pembrolizumab(Keytruda)被FDA批准用于治疗三线表达PD-L1(联合阳性评分(CPS)≥1)的晚期或复发胃癌或OGJ癌。年，单药pembrolizumab也获得了FDA的二线批准，用于治疗复发、局部进展或转移的OSCC患者，其肿瘤表达PD-L1(CPS≥10%)。相关证据：Chen等人对抗PD-1、抗PD-L1和抗CTL-4ICIs在晚期胃食管肿瘤（GCs）和食管胃交界性腺癌（OGJs）临床试验中的疗效进行了meta分析。结果表明，在二线和三线治疗GOCs中加入ICIs可以改善部分生存终点，但不是所有生存终点。客观有效率分别为9.9%、12.0%和2.1%，疾病控制率分别为33.3%、34.7%和30.1%。三组的中位无进展生存期(mPFS)分别为1.6、1.6和2.9个月，中位总生存期(mOS)分别为6.0、5.4和7.7个月。以PD-1通路为靶向的ICIs在PD-L1+、MSI-H、Epstein-Barr病毒阳性或**高肿瘤突变负荷(TMB)**的胃癌患者中更有效—这些特征已经成功区分有反应者和无反应者，作为已存在的抗肿瘤免疫的替代标记。局限性：免疫原性“热”肿瘤的特征是T细胞浸润，存在效应介质，如颗粒酶B，以及干扰素(IFN-γ)诱导的PD-L1表达。然而，ICIs被认为在非免疫源性“冷”肿瘤中是无效的，在这种肿瘤中没有预先存在的抗肿瘤免疫，因此没有免疫反应来重新激活。因此，阐明有助于产生非免疫原性肿瘤的潜在细胞和分子机制至关重要，以便能够设计合理的治疗方法，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，或者能够对这些患者进行分层，以接受除环境无效ICIs之外的治疗。免疫原性细胞毒性化疗正在成为将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的一种有价值的工具，扩大了ICIs对更多患者的治疗窗口和益处。此外，对PD-1ICIs的耐药性可以通过上调肺癌中包括TIM-3在内的其他ICs来介导。因此，多种整合素的共阻断被认为是一种克服/预防整合素阻断抗性和增强靶向PD-1途径的整合素的功效的方法。二、使用常规化疗方案克服ICI耐药

肿瘤相关抗原和新抗原的存在是对ICIs反应的一个更好的生物标志物（与PD-L1表达相比）。《癌症基因组图谱》的研究表明，只有22%的GCs是MSI-H，这表明很大一部分GCs患者不太可能对ICIs有反应，因此需要额外的治疗方法来使他们的肿瘤对ICIs敏感。

化疗：诱导癌细胞DNA损伤的化疗，通过产生产生新抗原的非同步突变，从而增加其免疫原性，正在成为一种有吸引力的工具，使低TMB肿瘤对ICIs敏感。化疗也对免疫系统产生一系列影响，这取决于给定的药物和剂量，要么导致抗肿瘤免疫的增强，要么诱导免疫抑制。

补充：常规化疗方案采用最大耐受剂量方案，通常导致淋巴细胞衰竭和抗肿瘤和免疫抑制免疫细胞的破坏。作为对化疗诱导的淋巴细胞减少的反应，稳态T细胞重组发生，产生新的T细胞群，随后在胸腺中进行培养。这一短暂的治疗窗口提供了一个机会，使T细胞对通过化疗诱导的ICD死亡的肿瘤细胞释放的肿瘤抗原产生反应。一些支持性研究已经证明，化疗的临床疗效不仅是由于直接杀死肿瘤细胞，而且还由于免疫监测的恢复。个别化疗对免疫系统有一系列影响；表2总结了各化疗方案治疗GOCs的免疫调节机制。

化疗诱导免疫原性肿瘤细胞死亡的能力(ICD)决定了死亡的肿瘤细胞如何与免疫系统相互作用，以及是否会引发抗肿瘤免疫反应。化疗诱导的DNA损伤与抗原呈递增加和向肿瘤微环境募集杀伤细胞有关(TME)。因此，化疗是克服低TMB和增强抗肿瘤免疫的潜在有用策略。免疫机制图钙网蛋白(CRT)是凋亡前的标记物，由于内质网应激，从内质网转移到细胞表面。细胞膜暴露的CRT作为吞噬吃我信号，并吸引APCs到肿瘤部位。树突细胞和巨噬细胞表面的CRT与CD91结合介导死亡肿瘤细胞的吞噬作用，以及随后的抗原处理和呈递给T细胞。CD91的结合和激活也诱导产生促炎性肿瘤坏死因子(TNF-a)和白介素(IL)-6。奥沙利铂已被证实在结直肠癌和小鼠肺癌中诱导细胞表面CRT表达，而多西他赛在体外中诱导乳腺癌、前列腺和结直肠癌细胞系中CRT细胞表面表达随后，凋亡前CRT暴露在细胞表面，三磷酸腺苷(ATP)在凋亡起泡阶段从溶酶体释放进入细胞外TME。ATP通过ATP-purinergicP2Y2配体受体轴发挥作用，作为趋化信号吸引dc和巨噬细胞，导致其成熟。奥沙利铂已被证明在结直肠癌和小鼠肺癌中诱导ATP分泌死亡癌细胞释放的高迁移率组蛋白1(HMGB1)与APCs表面的toll样受体(TLR)-4结合，刺激APCs的激活和成熟。研究表明，HMGB1对于确保肿瘤肽的最佳处理和吞噬作用非常重要。HMGB1还结合高级糖基化终产物，导致下游的受体激活NF-κB和MAPK,促进DC的成熟和随后迁移到淋巴结。多西他赛(肺腺癌)、奥沙利铂(结直肠癌、肺癌)、5-FU(结肠癌细胞)均可诱导肿瘤细胞分泌HMGB1。在卵巢癌中，紫杉醇而不是卡铂通过释放HMGB1和激活TLR-4依赖和不依赖通路来诱导ICD。ICD导致诱导热休克蛋白(HSPs)的产生和释放增加，HSP70和HSP90是适应性应激反应的一部分，它们通过与DC表面的CD91结合来增强DC的成熟。热休克蛋白结合肿瘤抗原并引导抗原递呈以激活T细胞。热休克蛋白也被称为伴侣蛋白，因为它们在介导错误折叠蛋白的重新折叠或损伤蛋白的降解中具有规律性的功能。5-FU诱导GC中HSP70的产生。此外，化疗还可以激活IFN基因(STING)通路的刺激因子，这对产生有效的抗肿瘤免疫反应至关重要。环GMP-AMP合酶检测胞质双链DNA(另一种DAMP），导致环GMP-AMP的产生，激活STING并诱导I型干扰素的表达。I型干扰素诱导CXCL10的释放，一种效应性T细胞化学引诱剂，结合效应性T细胞上的CXCR3。紫杉醇已被证明在体外诱导乳腺癌细胞中的STING活化，而奥沙利铂在体外诱导卵巢癌中的I型干扰素的产生。

GOCs是一种高度异质性的癌症，新出现的证据表明，它们可以分为独特的免疫亚型。

在一项对例胃癌患者的研究中，发现了不同的TME表型，并与预后相关。高TME评分亚型以免疫激活为特征，是预测免疫治疗反应的独立预后生物标志物。免疫激活是通过对病毒(IFNG,TRIM22,CXCL10,CXCL9，和CD8A)的应答，对IFN-的应答(HLA-DPB1,CCL4,CCL5，和IFNG)和t细胞激活(TRBC1,IDO1,CD2,NLRP3，和CD8A)的应答来定义的。低TME亚型有丰富基因参与细胞外基质重塑(DCN、TIMP2FOXF2,和MYH11),上皮间充质转变(EMT)(ACTA2、TGFB1L1SFRP1),细胞粘附及血管生成(PDGFRA、GREM1TMEM)。这些基因被认为被认为是T细胞的抑制因素，且可能是导致胃癌患者预后显著恶化的原因。相对于其他肿瘤类型，食管腺癌（OAC）的TMB相对较高，在30种肿瘤类型中TMB排名第5。一项针对名OAC患者的研究根据突变特征确定了3个亚群。“诱变”亚组表现出最高的TMB、新抗原负荷和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞密度，这可能导致对ICIs的反应增强。另一项对名OAC患者的研究表明，Wnt途径的过度突变、激活和免疫信号基因(如β2微球蛋白—主要组织相容性复合体-1的一种成分，与肿瘤中的T细胞排斥有关)的丢失之间存在三方面的联系。过度突变与较高的免疫活性有关，而Wnt失调和β2微球蛋白丢失与免疫逃逸有关。这提供了一种获得性机制，通过这种机制，OAC可以防止由高TMB引起的免疫监测，从而导致OAC对免疫抑制剂产生耐药。

小结：某些肿瘤可能对ICIs有更好的反应，然而其他肿瘤需要定制的联合方法来使其队对敏感治疗敏感

三、化疗这把双刃剑为ICIs提供了一个治疗空间

化疗对癌症可能是一把双刃剑，促进肿瘤或抑制肿瘤，这取决于具体情况。一些研究已经强调了免疫系统在化疗耐药性发展中的作用。

3.1化疗上调癌细胞表面的免疫检查点，举例：

化疗诱导的乳腺癌细胞表面PD-L1的上调，通过将PD-L1与T细胞上的PD-1结合，导致T细胞凋亡，从而导致免疫逃逸。此外，体外和体内的小鼠模型研究表明顺铂可上调头颈部鳞状细胞癌细胞和卵巢癌细胞的PD-L1水平。已有研究表明，5-FU可以提高结肠直肠癌和OAC（食管腺癌）细胞表面的PD-L1表达。然而，接受5-FU、顺铂和放疗的体外肿瘤组织的OAC细胞在治疗后PD-L1表达水平与匹配的初治肿瘤组织没有显著差异(n=10)81。2免疫检查点对癌症细胞作用。PD-L1可介导肿瘤细胞的修复（化疗可上调癌细胞表面的免疫检查点—不利的一面）。多项研究表明，DNA损伤信号可上调癌细胞表面的PD-L1表达，而PD-L1癌细胞内在信号介导DNA修复，包括骨肉瘤、乳腺癌和结直肠癌中的碱基切除修复。这表明5-fu诱导的PD-L1在体外对癌细胞的上调可能是由于5-fu诱导的DNA损伤，在治疗后活检时DNA损伤将得到修复。举例：在Ng等人的一项研究中，通过免疫组织化学检测，PD-L1在21%的OSCC（食管鳞状细胞癌）中表达(n=84）84。PD-L1染色与III期、IV期晚期疾病及淋巴结转移呈正相关。顺铂和5-FU联合以及卡铂和紫杉醇联合通过EGFR/ERK和MAPK/MEK途径在体外显著上调OSCC细胞上的PD-L1。化疗诱导的PD-L1上调可能是一种保护细胞免于化疗诱导的死亡的促生存策略，化疗可能选择更具侵袭性和耐药性的克隆，凸显了化疗的双刃剑作用。Fournel等人的一项研究报道，顺铂化疗后PD-L1在肺癌细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的表达显著升高(n=22)85。顺铂治疗也显著增加了裸鼠和具有免疫能力的肺癌肿瘤小鼠肿瘤细胞上的PD-L1表达。在Lewis肺小鼠模型中，与单药治疗和对照组相比，抗pd-l1抗体联合顺铂可显著降低肿瘤生长。

小结：总的来说，化疗诱导的PD-L1在肿瘤细胞表面的上调是一个治疗靶点。目前尚不清楚化疗诱导PD-L1上调的机制。可能是化疗诱导的癌症细胞分泌能够上调PD-L1的细胞因子，如IFN-γ和转化生长因子-β，也可能是DNA损伤信号。新研究表明，PD-L1和其他ICs的癌细胞内在信号促进了癌症的各种免疫非依赖性特征，而阻断这些途径可能在降低总体肿瘤负担（TMB）方面具有额外的好处。

3.3除了免疫逃逸外，免疫检查点信号促进了一系列癌症特征。多项研究已经发现PD-1、TIM-3、VISTA和TIGITIC受体存在于一系列恶性肿瘤的癌细胞表面。肿瘤表达的IC受体具有新的与免疫无关的功能，这些功能通过癌细胞内在信号传导与癌症的各种特征相关联，包括糖酵解、DNA修复、增殖、侵袭和迁移(图2)。

图二：癌细胞内在信号的IC配体和同源受体促进一系列的免疫独立的癌症特征。对包括肺癌、黑素瘤、头颈癌、结直肠癌、胃癌和食道癌在内的一系列癌症类型的多项研究表明，除了免疫逃避之外，癌细胞内在的各种IC配体和受体信号促进了癌症的一系列特征。这张图总结了一系列研究的结果，表明这些途径的激活促进了增殖、侵袭、迁移、代谢、DNA修复和化疗耐药性。

举例：

Kollmann等人最近报道，通过免疫组化分析，77%的OAC（食管腺癌）患者肿瘤(n=)中PD-1的表达水平大于5%。此外，在黑色素瘤异种移植和黑色素瘤患者活检中，PD-1被发现在黑色素瘤肿瘤干细胞样细胞(CSCs)上优先表达，其特征是肿瘤起始细胞决定ABCB5的表达。CSCs作为肿瘤内的一个小细胞亚群存在，对治疗更有耐药性，并在常规放化疗后持续存在。CSCs被认为是肿瘤启动、治疗耐药和疾病复发的主要原因，所以CSCs的破坏对于肿瘤的完全根除至关重要。在CSCs表面阻断PD-1是否能使其对化疗诱导的细胞死亡更敏感，或者其是否在在PD-1ICIs在黑色素瘤体现显著临床疗效的过程中起到重要作用，这一问题值得进一步研究。

Hsu等人的一项研究表明：EMT通过EMT/β-catenin/STT3/PD-L1信号轴上调CSCs上的PD-L1。EMT的诱导通过β-catenin促进N-糖基转移酶STT3的转录，随后STT3依赖的N-糖基化诱导PD-L1上调。PD-L1在CSCs上的富集可能使这种侵袭性的癌细胞亚群（被认为是导致治疗抵抗和疾病复发的主要原因）逃避免疫破坏。

对包括胰腺导管腺癌在内的其他癌症的研究表明，在体外使用重组PD-L1激活PD-1信号通过MAPK信号促进增。类似地，在NODSCID小鼠(IL-2Rγ链(-/-))中，与PD-1敲除小鼠黑色素瘤肿瘤相比，PD-1过表达的小鼠黑色素瘤肿瘤显示出增加的肿瘤发生性，确定了癌细胞内在PD-1信号在肿瘤发生中的免疫非依赖性作用

已有研究表明胃癌组织中TIM-3的水平高于邻近的正常胃组织。半乳糖凝集素-9的减少和TIM-3的增加与胃癌的不良预后相关。同样，体外还在HeLa宫颈癌细胞表面发现了TIM-3，与肿瘤细胞TIM-3表达较低的患者相比，TIM-3在宫颈癌细胞上的高表达与晚期癌症分级和OS降低相关。使用编码反义TIM-3的腺病毒突变体下调TIM-3显著降低HeLa细胞的体外侵袭能力，突出了该IC的免疫独立作用。A2aRIC受体也在胃癌细胞表面表达。腺苷激活A2aR后，通过增强PI3K-AKT-mTOR信号传导促进胃癌细胞转移。A2aR的表达与TNM分期呈正相关，并与不良预后相关。腺苷与A2aR的结合诱导迁移和侵袭，增加假足和纤毛的生长，并增加基质金属蛋白酶的表达，如基质金属蛋白酶-9和基质金属蛋白酶-13，这些是GC（胃癌）细胞中侵袭和迁移所必需的，等等。腺苷被证明可以通过A2aR受体轴上调干细胞相关蛋白和EMT样蛋白，包括SOX2(SRY盒2)、OCT4(POU5类同源盒1)、Nanog、CD44和CD。在体外，PI3K抑制显著抑制腺甘酸诱导的上皮细胞间质转化、干细胞性和迁移。与注射表达A2aR的GC细胞相比，注射A2aR敲除GC细胞的人胃癌异种移植小鼠肺微转移病灶的数量和大小显著减少。

小结：这些研究强调了ICIs对癌症各种特征(除了免疫逃避)的抑制作用，包括癌细胞代谢、增殖、转移和侵袭。化疗药物可能通过上调癌细胞和免疫细胞上的IC配体和受体间接激活这些免疫非依赖性途径。化疗药物可能通过上调癌细胞和免疫细胞上的IC配体和受体，间接激活这些免疫不依赖的通路。因此，化疗可能使患者易因IC表达升高而对ICIs产生反应，并最终提高反应率。然而，最近的研究也表明，IC癌症细胞内在信号可以通过免疫不依赖机制赋予化疗耐药性。

4免疫检查点信号可以通过免疫非依赖机制给予化疗耐药性。IC癌症细胞内在信号可以保护癌细胞免受化疗诱导的细胞死亡。

1.一项研究表明：耐5-FUGC细胞系SGC/5-FU表达的细胞表面PD-1水平明显高于5-FU敏感的SGC细胞。在SGC细胞中，PD-1的上调对5-FU化疗诱导的细胞死亡、增殖增加、Bcl-2抗凋亡蛋白和化疗外排泵、ATP结合盒C亚家族成员的表达上调。下调PD-1在SGC/5-FU细胞中的表达可以降低5-FU耐药性，表现为增殖减少和凋亡增加。

2.其他研究报告了在体外和离体小细胞肺癌中对顺铂更具抗性的肿瘤细胞上PD-1和PD-L1的更高表达和GC。在体外，与顺铂敏感的小细胞肺癌细胞(H69P和H82P)相比，PD-1和PD-L1在顺铂耐药的细胞(H69R和H82R)中的表达水平明显更高。此外，在治疗初期，小细胞肺癌肿瘤组织中PD-1和PD-L1的表达低于耐药肿瘤，具有重要的临床相关性，阻断PD-1和PD-L1使顺铂耐药的小细胞肺癌细胞对顺铂重新敏感。几项研究表明DNA损伤信号上调癌细胞表面的PD-L1表达，PD-L1癌细胞固有信号介导DNA修复，包括骨肉瘤、乳腺癌和结直肠癌中的碱基切除修复

小结：在GOC细胞表面阻断PD-L1可以阻止化疗所致DNA损伤的修复，从而提高化疗毒性。

四、评估ICI-化疗组合的临床试验

几乎没有临床数据可以确定在化疗方案中添加ICIs是否会提高GOCs化疗的疗效。然而，一系列的临床试验正在进行中，以回答这个临床相关的问题。

对名OGJ（食管胃交界性腺癌）/胃癌患者进行的第三期keynote-试验的结果显示，与单独化疗组相比，联合应用帕博丽珠单抗和化疗组(顺铂+5-FU/卡培他滨)的客观有效率更高。mOS为10.6个月(pembrolizumab)对比11.1个月(化疗)和12.5个月(pembrolizumab和化疗联合)。mPFS为2个月(pembrolizumab)对比6.4个月(化疗)和6.9个月(pembrolizumab-化疗)。

一项正在进行的二期试验表明，39%的OSCC患者(9/31)对阿特珠单抗和CROSS联合治疗取得了病理上的CR。然而，试验设计中没有包含仅交叉的组，因此无法确定在交叉方案中加入阿特珠单抗是否能提高疗效。然而，作者认为，尽管队列较小，但这是一个有意义的结果，因为CROST试验表明，接受CROST的23%的原发性结肠直肠癌患者(47/)达到了病理完全缓解率，而在该二期试验中，OSCC患者的这一比例为39%(9/31)9。

一项正在GC和OGJ患者中进行的II期研究(KEYNOTE-,NCT)在三个不同的组中研究pembrolizumab，包括:(1)pembrolizumab、5-FU和顺铂用于初治患者;(2)单药pembrolizumab用于先前治疗的患者;(3)初治患者。pembrolizumab、5-FU和顺铂组的初步安全性数据显示，37%的患者出现了3-4级治疗相关的不良反应(n=18，中位随访5.5个月)。该试验预计于年5月完成。

五、共阻断GOCs中的多个免疫检查点以提高应答率

5.1免疫多位点共抑制提高抗肿瘤免疫

免疫细胞和癌细胞上表达的大量IC受体和配体表明：在癌症免疫耐受中具有独特作用的非冗余功能，但最终协同抑制T细胞功能。

与单纯表达PD-1的肿瘤浸润性淋巴细胞相比，PD-1与其他肿瘤浸润性淋巴细胞的共表达更具功能障碍性。双重阻断CTLA-4和PD-1可以实现更有效的抗肿瘤免疫反应，因为CTLA-4和PD-1途径都使用非冗余机制抑制T细胞活化和功能。

在黑色素瘤、MSI-H和DNA错配修复缺陷的转移性结直肠癌和肾癌中联合使用纳武利尤单抗和伊匹利单抗已获得FDA批准。不幸的是，大多数患者仍然无法从CTLA-4、PD-1和PD-L1综合征中获益。因此，新型细胞因子如TIM-3、TIGIT和LAG-3的共阻断正在临床试验中进行研究。这些新型IC受体在组织部位表现出独特的功能，它们各自调节免疫的不同方面。具体的癌症类型是否会根据组织部位选择特定的免疫抑制剂来逃避抗肿瘤免疫仍有待确定。对现有ICs的特殊功能有了更深入的基础理解，将有助于为GOC患者设计合理的治疗策略。

宗等人的一项研究表明，胃癌患者的TILs（肿瘤淋巴细胞浸润）增加了CTLA-4、TIGIT、TIM-3和PD-1的表达，外周血PD-1+TIM-3+和PD-1+TIM-3-T细胞的百分比明显高于健康献血者的循环水平。此外，TILs的主要部分由PD-1+TIM-3+双阳性细胞组成。PD-1抑制增强了体外细胞因子的产生，PD-1和TIM-3的共同阻断协同增强了体外细胞因子(IFN-γ、TNF-α和IL-2)的产生。此外，胃癌患者CD3+TILs表达PD-1的百分比与肿瘤大小和淋巴结转移呈正相关。CD3+PD-1+TILs百分比较高的患者出现淋巴结转移和较大的肿瘤大小可能表明由于免疫衰竭而导致免疫逃逸。

Wilms’tumor1(WT1)经常在癌细胞中过表达，WT1的敲除会导致线粒体损伤，抑制癌细胞生长。WT1抗原是一种基于树突状细胞的疫苗，是包括胃癌在内的几种恶性肿瘤中的一个有前景的靶点。在WT1特异性CD8+T细胞增殖和功能受限的胃癌患者中，接种WT1靶向dc疫苗后，TIGIT、PD-1和TIM-3表达上调。表达TIGIT、PD1+、Tim3、CD8+T细胞是TILs的主要亚群，而在WT1特异性CD8+T细胞中，TIGIT+PD1+Tim3+是功能最不正常的亚群。在体外联合阻断PD-1、TIGIT和TIM-3可增强WT1特异性CD8+T细胞的生长、增殖和细胞因子生成(IFN-γTNF-β和IL-2)。这可能提示TIGIT、TIM-3和PD-1的共同表达可能识别出耗尽肿瘤抗原特异性T细胞。重新使用TIM-3、TIGIT和PD-1协同阻断可能是一种有吸引力的、量身定制的治疗方法，可以在这组胃癌患者中重新活化肿瘤抗原特异性T细胞。

在结肠癌和纤维肉瘤等其他癌症模型中的研究表明，PD-1和LAG-3的双重阻断可以协同促进抗肿瘤免疫，降低肿瘤生长。一项测试PD-1和lag3联合阻断对晚期黑色素瘤患者疗效的I/IIa期临床试验的初步数据显示，客观有效率为12.5%(n=48)（这些患者都是经过大量预处理的患者，要么难以治愈，要么抗pd-1/PD-L1治疗复发）。在肿瘤边缘至少1%免疫细胞中表达LAG-3的患者，与表达低于1%的患者(分别为20%(n=25)和7.1%(n=14))相比，达到了近3倍的更高的客观应答率。本临床资料提示，其他ICs上调可能参与了对其他ICIs的免疫逃避和治疗抵抗，PD-1/PD-L1难治患者联合阻断lag3和PD-1可能有助于克服耐药。

小结：以上这些研究表明，联合阻断多种ICs，如TIGIT、PD-1、lag3和TIM-3，可以比单一治疗更好地恢复抗肿瘤免疫。值得通过对GOC患者的临床试验进一步研究。然而，伴随多重ICs联合阻断的免疫相关不良事件(irAEs)的水平是一个重要的考虑因素。

5.2化疗改变T细胞免疫检查点的表达：确定GOC患者化疗-ICI联合用药的给药时机

化疗对T细胞IC表达的影响是需要考虑的重要因素。这些信息将有助于合理设计化疗-ICI组合，并有助于指导胃食道癌（GOC）患者试验设计这些治疗的适当时机。

胃癌患者新辅助化疗后，经免疫组织化学分析(n=60对)，大多数患者的CD4、CD8、PD-1、PD-L1和TIM-3表达水平显著升高。在TILs中此类分子的增加进一步支持了胃癌患者化疗的免疫原性。ICs的增加表明诱导的抗肿瘤免疫应答潜在衰竭可能，并突出了ICIs与化疗联合在胃癌患者新辅助治疗和辅助治疗中的作用。但一小部分患者新辅助化疗后表现出CD4,CD8,PD-1,PD-L1和TIM-3表达显著减少，这表明具有独特肿瘤生物学特性的患者对化疗的免疫调节作用产生抵抗，不太可能从ICIs中获益。PD-1、PD-L1和TIM-3的表达变化显示出很强的两两相关性，进一步支持了多个ICs共同封锁的理论基础

新辅助化疗后CD8、PD-1和PD-L1的高表达水平是OS的阳性预后因素。细胞毒性T淋巴细胞和ICs的增加可能是正在进行的抗肿瘤免疫的替代标记物，并可能使可能受益于ICIs的患者分层。PD-1、PD-L1和TIM-3的表达变化显示出很强的两两相关性，进一步支持了多个ICs共同封锁的理论基础。此外，新辅助化疗后CD8、PD-1和PD-L1的高表达水平是OS的阳性预后因素。

细胞毒性T淋巴细胞和ICs的增加可能是正在进行的抗肿瘤免疫的替代标记物，并可能使可能受益于ICIs的患者分层。

小结：IC阻断是一种很有前途的治疗胃食道癌（GOCs）的策略，然而，相当大比例的肿瘤缺乏TILs或预先存在的抗肿瘤免疫应答。因此，与其他治疗方式一起使用ICIs的时机至关重要。辅助疗法的增加，如统的化疗方案，提供了刺激抗肿瘤免疫的机会，因此ICIs可以防止随后诱导的抗肿瘤免疫衰竭。因此，在化疗前给予ICIs的效果不如同时或可能随后给予免疫原性化疗并阻断IC的效果。此外，本综述中概述的研究表明，化疗在体外直接上调了对癌细胞的ICs，这进一步支持了在常规化疗的同时给予ICIs的基本原理。

六、联合用药可增加免疫相关副反应（irAEs）的发生率

新出现的证据表明，ICI诱导的免疫相关副反应irAEs与疗效的增强有关。然而，通过增加化疗来提高ICIs的疗效，随后可能会导致irAE的升高，并可能最终成为临床推进ICI双联合和ICI联合化疗的障碍。人们认为，irAEs的频率随着ICI的持续时间和剂量的增加而增加。

与靶向PD-1和PD-L1的药物相比，靶向CTLA-4的药物更容易出现irAEs，抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1药物联合使用会导致irAEs的发生率更高。因此，ICI的选择对irAE的频率和强度有相当大的影响。迄今为止，在GOCs进行的联合化疗和ICIs的试验表明，其安全性可管理，尽管在ICI-化疗组中irAEs的发生率比ICI单独组高经常被报道。在一项I期/IIb期胃癌患者试验中，77.6%的患者在抗PD-1组中至少有一个irAE，22.4%的患者在抗PD-1组中有3级或更高的irAE。然而，在抗PD-1+奥沙利铂组中，94.4%的患者至少有一个irAE,38.9%的患者至少有一个3级或更高的irAE。在对例OGJ和GC患者进行的III期key-试验中，帕博丽珠单抗组3-5级药物相关不良事件的发生率为17%，化疗组为69%帕博丽珠单抗-化疗组组为73%。尽管通过化疗的增加观察到irAEs的增加，报道的安全性是临床可控制的。七、总结

在这篇综述中概述的研究强调了基于免疫和非免疫原理阻断癌症细胞的ICs，无论是单独或作为多模式化疗方案的一部分。

ICIs可以潜在地限制免疫抵抗，但也可以阻断IC癌细胞内在信号的各种促肿瘤功能。需要进一步研究哪些ICs在GOCs中由癌细胞表达，并阐明这些ICs的免疫依赖性和非依赖性功能—这将为临床试验的合理设计提供依据，以便对GOC患者进行ICI联合常规细胞毒治疗以获得更好的有效率。开发临床适用的预后和预测工具对于将患者分成合适的治疗组(如那些可能受益于ICI单药治疗的患者和那些不太可能有反应的患者)至关重要。对于无反应者，需要开发临床适用的方法来确定需要哪些特定的治疗组合(如果有的话)，并且能够使免疫上的“冷”肿瘤对ICIs敏感。联合化疗和ICI方案提供了一种潜在的策略，可以充分改变TME，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，最终的结果是将无反应者转变为有反应者。

参考文献：

1.DavernM,LysaghtJ.Cooperationbetweenchemotherapyandimmunotherapyingastroesophagealcancers.CancerLett.Dec28;:89-99.doi:10./j.canlet..09..EpubSep17.PMID:.

编辑：李朗明

校审：吕琼

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