肺癌（LungCancer）是一种主要起源于支气管粘膜上皮的恶性肿瘤，近年来其发病率和死亡率都高居不下，而随着新药研发和临床数据的出现，为肺癌患者带来了更多更好的药物选择方式。本期带来最新的5篇发布在顶级杂志的研究内容及解读。
诱导化疗后帕博丽珠单抗联合放疗治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅰ期临床研究
WelshJW,etal.JThoracOncol.Oct9
背景
小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性肿瘤，大多数患者生存时间很短。标准治疗方案仍以化疗为主，同时合并或不合并胸部放疗（TRT）或预防性脑照射（PCI）。IMPower研究表明，在不进行胸部放疗的情况下，在化疗方案中加用阿特珠单抗，可提高患者的生存获益。而之前的一项不包括免疫疗法的临床研究表明，对化疗敏感的广泛期SCLC患者合并胸部放疗可以提高2年的PFS率以及OS率，但该研究未达到主要研究终点。显然，单独的免疫治疗或胸部放疗，仍未摆脱患者疾病快速进展的困境。而放射治疗与免疫治疗的联用是否能给患者带来新的希望？理论上讲，放疗和免疫治疗联用具有较为明确的协同机制，有希望带来更好的治疗效果。因此，本研究采用帕博丽珠单抗和放疗联合，在广泛期SCLC患者人群中进行I期试验，探索二者联合应用的安全性和初步疗效。
方法
诱导化疗完成后的广泛期SCLC患者接受帕博丽珠单抗联合胸部放疗治疗，其中帕博丽珠单抗的最大耐受剂量将通过3+3的剂量爬坡研究进行评估。帕博丽珠单抗起始剂量为mg，q3w，根据患者的耐受情况，以50mg递增量直至达到mg，共16周期；胸部放疗剂量为总剂量45Gy，3Gy/d，15d。安全性评估采用CTCAE4.0评估，计算从开始治疗到之后35天内患者的剂量限制毒性（DLTs）发生率，并以此作为评判安全性的主要终点的指标。
表1患者特征
结果
从年9月至年9月，研究共纳入38例广泛期SCLC患者（中位年龄65岁，年龄范围37-79），其中33位患者按方案设计接受了治疗。在35天的耐受性试验中，接受帕博丽珠单抗-mg剂量的所有受试者均无DLTs，也未出现4-5级毒性；2位受试者（6%）经历了3级不良事件（n=1皮疹，n=1虚弱/感觉异常/自身免疫性疾病）。中位随访时间为7.3个月（范围1-13个月）。对诱导化疗有响应的患者，中位PFS和中位OS分别达到了6.1个月（95%CI4.1-8.1）和8.4个月（95%CI6.7-10.1）。
表名患者不良事件发生毒性评估
mg剂量组，疲劳（G1，n=1；G2，n=1），疼痛（G1，n=1），吞咽困难（G1，n=1；G2，n=1）和食道炎（G1，n=1；G2，n=1）。
mg剂量组，疲劳（G1，n=2），食管炎（G2，n=1）和贫血（G2，n=2）。
所有其他不良事件均在mg组中
图1.按照研究方案治疗的33例患者的PFS（A）和OS（B）
结论
帕博丽珠单抗联合放疗的整体耐受性良好，短期内不良事件发生率较低，没有明确的剂量限制毒性，目前随访时间较短，有效性还有待观察。
小编有话说
长久以来，小细胞肺癌的治疗就是困扰临床医生的一大难题，患者的预后差，生存率低。
年，免疫治疗打破沉寂，随即进入了小细胞肺癌一线治疗行列。众所周知，小细胞肺癌对放疗的敏感性较高，而免疫和放疗的强强联合是否能让患者获得更大程度的获益，本研究给出了一定的答案。尽管该研究的随访时间以及样本量有限，且未对患者的PD-L1表达进行筛选，但研究仍有一定的参考价值，我们从中发现免疫治疗与放射治疗联用具有很好的安全性，这也为未来扩大样本量的研究奠定了基础。与此同时，本研究患者目前的PFS和OS数据较单独胸部放疗的III期临床研究数据相当甚至更加优异，未来更大规模的有效性研究结果值得期待。
恩沙替尼治疗克唑替尼耐药ALK阳性晚期NSCLC患者的II期临床研究
YunpengYang,etal.LancetRespirMed.,October15
背景
恩沙替尼是一种有效的新一代ALK抑制剂，对多种已知的克唑替尼耐药的ALK突变和CNS转移具有高活性。本研究旨在评估恩沙替尼在克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）ALK阳性患者中的疗效和安全性。还探讨了恩沙替尼疗效与克唑替尼耐药突变之间的关联。
恩沙替尼抑制野生型ALK以及克唑替尼耐药ALK突变F，CY，GA，LM，SR和T。其中F和CY是二代ALK-TKI的获得性耐药突变。在包含14例中国患者的I期临床研究中，64%的患者客观缓解。
方法
本研究纳入的患者为年龄≥18岁的局部晚期或转移性NSCLC患者，呈ALK融合阳性，经过克唑替尼治疗后失败，具有可供评估的靶病灶。有脑转移的患者，如果脑转移症状稳定，也允许入组。恩沙替尼的使用方法为mg每日口服1次。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR），无疾病进展生存期（PFS），总生存期（OS）及安全性等指标。此外，本研究还对患者的ctDNA进行了多基因二代测序（含个基因），以探索不同的克唑替尼耐药机制与恩沙替尼疗效之间的关系。
结果
年9月28日至年4月，共例患者入组。均接受了至少一次恩沙替尼治疗，4例患者被排除，例患者进行后续分析。中位随访时间天，例（88%）患者克唑替尼耐药后直接使用恩沙替尼。克唑替尼治疗的中位持续时间为天，在克唑替尼的例患者中，例（69％）部分缓解，36例（23％）稳定疾病，2例（1％）疾病进展。11例（7％）数据不可用。除克唑替尼治疗外，例患者中有85例（54％）患者先前接受过化疗，55位（35％）接受过放疗，23位（15％）接受过其他靶向治疗。在研究开始时，有97名（62％）患有脑转移，其中40名（41％）有可测量的病灶.在例具有靶病灶的患者中，IRC评估的的ORR为52%（95%CI：43–60%），DCR为93%（表1）。82%的患者肿瘤负荷下降（图1）；研究者评估的ORR为51%，DCR为94%。
表1.独立评审委员会评估肿瘤应答
图1.最佳疗效图
图2.KM分析研究者评估PFS
研究者评估的中位PFS达到9.6个月（95%CI：7.4-11.6月）（图2）。96名（62％）患者疾病进展或死亡。38（26％）患者位患者接受了后续治疗，包括靶向治疗（n=27），化疗（n=16），放疗（n=10）和其他（n=6）。中位总体生存未达到。（图2）
表2.CNS患者肿瘤应答
97例基线存在脑转移的患者中，40例疗效可评价，ORR达70%（95%CI：53–83%），DCR达98%。先前接受过放疗的患者颅内ORR达88%，未行放疗的患者颅内ORR为66%。中枢神经系统的中位缓解持续时间（DOR）为8.6月（95%CI：6.4月-NR）。（表2）
最常见的与治疗相关的不良事件是皮疹（89[56％]），丙氨酸氨基转移酶浓度升高（74[46％]），天冬氨酸氨基转移酶浓度升高（65[41％]），肌酐浓度升高（30[19％]），便秘（29[18％]），瘙痒（28[18％]）和面部浮肿（25[16％]）；36名（23％）患者患有3级治疗相关不良事件。
结论
恩沙替尼对克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者（包括脑转移）具有良好疗效及耐受性，恩沙替尼在其他第二代ALK抑制剂治疗失败的患者中的作用值得进一步研究。
小编有话说
目前二代ALK抑制剂（色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼）和三代ALK抑制剂（劳拉替尼）已获得美国FDA批准。在克唑替尼耐药的患者中，第二代ALK-TKI客观缓解率为40％-50％，mPFS为6.9-15.6个月。但是与克唑替尼一样，使用第二代ALK-TKI患者终究会产生耐药，ALK继发突变占其中的50％，因此，需要其他的ALK抑制剂抑制更广泛的ALK继发突变。本研究显示恩沙替尼具有良好的疗效及耐受性，可能为第二代ALK抑制剂治疗失败的患者中的作用值得进一步研究。
铂类联合培美曲塞化疗对第二代ALK抑制剂难治性ALK阳性非小细胞肺癌的疗效
JThoracOncol.Oct26
背景
克唑替尼是ALK阳性的NSCLC患者的标准治疗并能取得良好的疗效，但往往会出现耐药和复发转移，其下一步的治疗可以选择化疗或第三代ALK抑制剂如lorlatinib。值得注意的是，研究显示与未发生ALK耐药突变的患者相比，发生基线ALK耐药突变的患者lorlatinib的疗效明显更好。因此，第二代ALK抑制剂进展后的患者需要额外的治疗方案，特别是那些没有ALK耐药突变的患者。然而，一旦患者使用ALK抑制剂进展，铂/培美曲塞化疗对他们的疗效几乎没有数据。在此，我们进行了多中心回顾性分析，以确定铂/培美曲塞联合化疗对晚期ALK阳性难治性NSCLC患者的疗效。
方法
回顾性纳入了来自3个中心的58名接受过1种或以上靶向ALK的第二代TKI治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，同时在治疗失败之后已经接受了铂类/培美曲化疗。88%的患者接受过至少2种第二代TKI治疗，57%曾使用过克唑替尼。
结果
结果显示，所有58名患者的中位无进展生存期为4.3个月。40例铂类/培美曲塞化疗的患者接受了影像学检查，37名具有可用于评估的基线病灶。其中11名患者被证实为部分缓解，13名患者疾病稳定，13名患者疾病进展。这些患者的客观缓解率为29.7％，中位缓解时间为6.4个月。
研究中有15例患者接受了化疗联合靶向ALK的TKI治疗，选择的TKI种类各异。与仅接受了化疗的43名患者相比，这15名患者的无进展生存期更长（6.8个月vs3.2个月;HR0.33;p=0.）。
结论
ALK阳性NSCLC患者在靶向ALK的第二代TKI治疗失败后，使用铂类/培美曲塞化疗的疗效尚可。如果能联合靶向ALK的TKI治疗，效果可能更好。
小编有话说
该研究提示在靶向治疗失败后继续使用TKI可能仍具有抑制ALK的作用。下一步的研究应该比较此类患者使用劳拉替尼或铂类/培美曲塞化疗的疗效，为患者的治疗选择提供更为确实的证据。
劳拉替尼在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌的多中心、开放标签、单臂1-2期临床研究
Shaw,AliceT.,etal.TheLancetOncology().
背景
克唑替尼（Crizotinib）靶向ALK，ROS1和MET等突变，在多个国家可用于ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)在韩国患者队列中也显示出抗肿瘤作用。但大部分患者的治疗可能因获得性耐药而失败。同时由于难以穿过血脑屏障，中枢神经系统的复发也是其治疗失败的原因之一。劳拉替尼（Lorlatinib），一种强效，口服，选择性的第三代TKI，靶向ALK和ROS1同时具有脑部渗透性,最近的研究评估了劳拉替尼对晚期ROS1阳性NSCLC患者的疗效和安全性，发现其对已经出现耐药或中枢神经系统转移的患者依然有效。
方法
多中心、开放标签、单臂1-2期临床研究在12个国家的28个医院，入组晚期ROS1阳性NSCLC患者伴或不伴CNS转移。劳拉替尼，mg一次每天口服，21天一个周期。主要研究终点独立评审颅内或总的客观缓解率。
结果
纳入了69例ROS1阳性±中枢神经系统转移NSCLC患者，其中21例之前未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，40例之前仅使用过克唑替尼治疗，8例之前接受过一次克唑替尼之外ROS1-TKI或两个以上靶向ROS1的TKI治疗。中位随访21.1个月发现，21例TKI初治患者中有13例（62％）具有客观反应，其中11例伴随中枢神经系统转移的患者7例（64%）颅内出现了反应，中位无进展生存期为21.0个月。40例之前仅使用过克唑替尼治疗的患者中有14例（35%）具有客观反应，其中24例伴随中枢神经系统转移的患者有12例（50%）出现了颅内反应，中位无进展生存期为8.5个月。最主要的3-4级不良反应是高甘油三酯血症（19％）和高胆固醇血症（14％）；7％的患者出现了与治疗相关的严重不良反应，但没有出现与治疗相关的死亡。
图1：劳拉替尼在ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的抗肿瘤疗效。A之前未接受过酪氨酸激酶抑制剂患者。B之前仅使用过克唑替尼治疗患者。C之前未接受过酪氨酸激酶抑制剂患者的PFS曲线D之前仅使用过克唑替尼治疗患者的PFS曲线
表1：劳拉替尼在ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的抗肿瘤活性。
图2：从基线起肿瘤大小的最佳变化百分比根据至少一种ROS1突变的cfDNA或肿瘤组织检测。患者都为之前使用过克唑替尼治疗患者。
结论
劳拉替尼在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌患者表现出临床活性，包括有CNS转移和知情接受过克唑替尼治疗患者。因为克唑替尼耐药的患者治疗选择很少，劳拉替尼可以作为一个重要的后线靶向药物。
小编有话说
目前这一临床研究仍在进行之中，进一步的分析提示GlyArg突变可能与对劳拉替尼的反应较差有关。克唑替尼依然是ROS1患者首选的一线治疗方法。但克唑替尼序贯劳拉替尼为此类患者新的治疗策略。
EGFR-的多发性脑转移NSCLC患者中，EGFR-TKI加贝伐单抗比单独使用EGFR-TKI具有生存优势
JiangT.,etEuropeanJournalofCancer，Nov.
背景
作为晚期NSCLC中的一种最常见的远处转移，脑转移的治疗一直是棘手且效果欠佳的。
虽然三代EGFR-TKI与一代EGFR-TKI相比具备更强的中枢神经系统透过性与药效，但仅依靠三代EGFR-TKI不能完全满足临床的需求。临床前研究证实同时抑制EGFR与VEGF/VEGFR通路可以产生抗肿瘤协同效应，甚至可以削弱EGFR-TKI导致的原发性耐药或EGFR-TM获得性耐药突变。JO与NEJ证实了这一理论，并且发现在一线治疗非鳞NSCLC时，与EGFR-TKI单药相比，EGFR-TKI与贝伐珠单抗联用可以显著延长患者PFS。但JO并未显示联用有OS获益，而NEJ的OS也尚未成熟。而在一些回顾性的单臂研究中，在EGFR突变与脑转移的NSCLC中，EGFR-TKI联合贝伐珠单抗是有生存获益趋势的（包括OS）。JO没有纳入有脑转移的人群，但NEJ纳入了无症状的脑转移人群。因此，对于脑转移患者，EGFR-TKI联用贝伐珠单抗能否获益仍待确认。本研究的目的是回顾性分析在合并脑转移的EGFR突变的NSCLC患者中，探索EGFR-TKI联用贝伐珠单抗与EGFR-TKI单药的疗效及安全性。
方法
从/6/1-/9/31，研究纳入位仅接受过EGFR-TKI单药（N=59）或联合贝伐珠单抗（N=）治疗的EGFR突变合并脑转移的NSCLC患者。
EGFR-TKI包括吉非替尼（mgQd）、厄洛替尼（mgQd）、埃克替尼（mgtid）；贝伐珠单抗的用量为7.5或15mg/kg，Q3W。颅内病灶（使用MRI），非颅内病灶（使用CT）每6-8周进行一次疗效评价。首次治疗后1个月，之后每2个月进行疗效确认。
结果
从名患者中选出名合并多发性脑转移的IV期NSCLC的患者。名是EGFR阳性的合并脑转移的非鳞NSCLC，其中名一线使用过EGFR-TKI单用或联合贝伐珠单抗。此部分患者中位年龄59岁，5%为非腺癌，46%有EGFR19DEL突变，47%有EGFRLR突变，7%有EGFR罕见突变，13%有≥10个脑部转移病灶且36%有症状。
EGFR-TKI+BevavsEGFR-TKI：
（颅内）ORR（66.1%vs41.6%，p=0.）
（整体）ORR（74.6%vs57.1%，p=0.）
（颅内）iPFS（14.0mvs8.2m，HR=0.56，p＜0.）
（整体）sPFS（14.4mvs9.0m，HR=0.55，p＜0.）
EGFR-TKI+BevavsEGFR-TKI：
OS（29.6mvs21.7m，HR=0.51，p＜0.）
sPFS（14.4mvs9.0m，HR=0.55，p＜0.）
所有亚组分析显示：联合组均有iPFS、sPFS、OS显著获益，这一结果与EGFR
突变类型无关。更值得一提的是，在联合组中，≥10个脑部转移灶的患者，拥
有更多的获益。
而颅内ORR高意味着更长的颅内PFS，这一现象在整体ORR及整体PFS上也能
看到相同趋势。
结论
在EGFR突变合并脑转移的NSCLC患者中，EGFR-TKI联合贝伐珠单抗对比EGFR-TKI单药，能获得显著的颅内及整体ORR、PFS以及OS获益。
小编有话说
EGFR-TKI与抗血管靶向药物的联用，OS是否能获益，一直未有定论。NEJ的最终OS结果仍未成熟，而JO的OS是没有获益。此篇回顾性的研究，回答了：对于合并颅内转移的患者，EGFR-TKI联用贝伐珠单抗不光有ORR、PFS获益，还能得到最终的OS获益，且患者耐受性与EGFR-TKI单药组没有区别。现实中照进了一线靶靶联合的曙光。
本刊声明：
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编译：孙立章、阎试玉、盛雪婷、逯婷婷、钟静
审核：张晋、晋可
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