BRCA1相关蛋白BRAP是食管鳞状细胞癌（ESCC）发展、转移的重要蛋白，显著增强了ESCC的侵袭性。

中国医学科学院和北京协和医学院的林东昕院士和吴晨教授近期爆出重大发现。实验证明BRCA1相关蛋白BRAP是食管鳞状细胞癌（ESCC）发展、转移的重要蛋白，显著增强了ESCC的侵袭性。这为ESCC的精准治疗提供了一个可能的靶点。

林东昕院士

ESCC占全部食管癌的90%，食管癌在发展中国家属常见肿瘤，我国更是食管癌发生大国，河南、四川、福建和广东等都是高发地区，河南安阳、河北邯郸以及晋东南地区食管癌死亡率居高不下。

这次研究的两位通讯作者之一的林东昕院士是我国著名的肿瘤遗传学专家，另一位80后的吴晨教授曾是第十二届“中国青年女科学家奖”的九位获奖者之一，被各路媒体称赞“既有颜值，又有实力”。

吴晨教授致力于研究食管癌等消化系统恶性肿瘤，希望推动食管癌的精准治疗。在接受人民日报采访时，吴晨教授表示，有一位食管癌领域的前辈曾说过，食管鳞癌的问题只能靠我们中国的科学家自己来解决。

吴晨教授

ESCC发病相关基因座

通过全基因组关联研究（GWAS），吴教授曾连续4年在《NatureGenetics》杂志上发表文章，他们陆续发现了11个与ESCC发病风险或是患者预后及存活时间存在相关性的基因座（以基因表达蛋白的功能划分，如果不同基因功能相近，那么可以看做是一个基因座上的）[4,5,6,7]。

患者的预后和存活时间与肿瘤的侵袭性和转移能力密切相关，于是研究人员希望在这些“候选人”中确定是不是真的有哪位促进了ESCC的进展，增加了肿瘤的侵袭性和转移，将相关性进一步确定为因果性。

在这次新的研究中，他们对相关的47个基因及表达的蛋白进行了逐一地排查，最终发现，BRCA1相关蛋白（BRAP）正是他们要找的这个“关键一号”。

BRAP的表达水平是关键

通过检测随访的94位确诊ESCC患者的AHSG和BRAP的水平，利用统计学方法计算出了这两个基因与生存时间之间的相关性，发现BRAP的表达水平是关键。

高表达BRAP患者的死亡风险比低表达患者增加%（风险比HR＝2.41）。此外，生存期缩短也与BRAP的高表达显著相关（I、II期患者风险比为3.43，III、IV期患者为2.00）。90%的肿瘤组织与非肿瘤组织相比都有BRAP的高表达，而AHSG却没有发现这些表现和相关性。当研究人员将敲低了BRAP的癌细胞系转移到小鼠体内后，与未敲低的相比，肿瘤的肺转移得到了很好的抑制。

患者生存率随时间变化曲线，左：全部患者；中：II期患者；右：III、IV期患者，红色曲线为BRAP高表达，蓝色为低表达

BRAP通过NF-κB通路介导肿瘤转移

在ESCC中，BRAP是通过NF-κB通路来介导肿瘤转移的。

通过抑制BRAP蛋白，研究人员发现NF-κB通路的信号有90%被抑制，同时，NF-κB蛋白的核易位也被抑制。刺激BRAP过表达时，NF-κB的核易位也相应地增加。说明，ESCC的发展是通过BRAP的过表达，刺激NF-κB核易位的发生，使得NF-κB信号通路被“打通”，然后帮助ESCC发展和转移。当研究人员用NF-κB抑制剂PDTC来处理ESCC细胞系时，癌细胞的迁移和发展被抑制，BRAP的表达量也得到了控制。

NF-κB结构

基质金属蛋白酶9（MMP9）和血管内皮生长因子C（VEGFC），可能会通过NF-κB来促进癌症的进展或转移。

在这次的研究中，ESCC细胞系BRAP过表达也“带动”了MMP9和VEGFC水平的升高，相应的，敲低BRAP则明显降低了MMP9和VEGFC的水平。

综合这些发现，研究人员总结，ESCC的发展和转移是通过BRAP—NF-κB这条通路导致的，BRAP和NF-κB都可能是治疗ESCC潜在的重要靶点。

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