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今日分享一篇发表在ThoracicCancer杂志年的文献，通讯作者是北京大学三院胸外科的马少华教授。
摘要
食管癌是最常见的恶性肿瘤之一，尤其在我国北方地区。外科手术是主要的治疗方法之一。然而，对于局部晚期病例，单纯手术并不能达到理想的预后。近年来发展迅速，新辅助化疗、新辅助放疗或新辅助放化疗后手术治疗已成为局部晚期食管癌患者的标准治疗方式，生存改善明显。随着免疫治疗在食管癌中的逐步应用，新辅助免疫治疗也显示出重要的作用。本文主要介绍了新辅助治疗的历史、现状及其在食管癌治疗中的作用
简介
食管癌是常见的恶性肿瘤之一。中国是食管癌的高危地区。年，全国食管癌发病率在所有恶性肿瘤中排名第五，死亡率排名第四。这种疾病严重影响人们的健康。手术、化疗和放疗仍是食管癌的主要治疗手段。随着肿瘤学的发展和外科技术的进步，食管癌的5年生存率从年的19%上升到今天的47%。这种生存率的大规模提高更依赖于局部晚期食管癌新辅助放疗和化疗的广泛应用。此外，自年以来，食管癌免疫治疗逐渐兴起，新辅助免疫治疗联合新辅助化疗或放化疗已陆续推出。国内外多项研究表明，新辅助免疫治疗联合新辅助放化疗对局部晚期食管癌患者的肿瘤消退效果更好。本文综述了局部晚期食管癌新辅助治疗的历史，探讨了新辅助放疗、化疗和新辅助免疫治疗的价值。
辅助化疗和放疗
辅助化疗的目的是控制和消除体内潜在的微转移。辅助放疗旨在控制非R0切除的局部病变和可疑的肿瘤细胞。两者结合的目的是提高局部晚期食管癌术后的长期生存率。铂类两药、三药化疗可在一定程度上提高生存率，且与肿瘤分化程度有关;即低分化肿瘤患者从辅助化疗中获益较大。然而，meta分析显示辅助化疗仍存在争议。在Huang等的研究中，虽然辅助化疗组的生存率有所提高，但多数研究结果无统计学意义。辅助放疗适应症范围较窄，多用于R1或R2切除，结果意义有限。由于食管癌术后饮食康复过程差异较大，大部分患者PS评分较低。术后放疗和化疗往往难以按计划实施。新辅助治疗已逐渐成为食管癌的一个重要探索方向。已有报道称，新辅助放疗和化疗的效果优于辅助放疗和化疗。
新辅助化疗
与辅助化疗相比，新辅助化疗具有以下理论优势:(1)术前患者PS评分较好，化疗耐受性和依从性较好。(ii)局部晚期食管癌有降分期作用，可提高R0切除率。(iii)可以消除血液中潜在的微转移和隐匿的远处转移病灶。(iv)可提高术前放疗的敏感性，进一步提高R0切除率。(v)能够客观评价化疗药物在体内的敏感性，(vi)有助于根据化疗反应筛选合适的外科患者。20世纪80年代，食管癌新辅助化疗的临床试验开始实施。当时的化疗方案基本上是以顺铂为基础的两药或三药方案(顺铂+5-FU/甲氨蝶呤/长春新碱/博莱霉素等)。最常用的方案为顺铂联合5-FU方案)。最初，无论是单臂试验还是随机对照试验，多项研究的结论是，新辅助化疗在食管癌的治疗中作用很小，患者长期生存率没有改善。Schlag的一项研究报告称，新辅助化疗增加了围手术期死亡的风险。美国著名的INT试验也得出新辅助化疗无效的结论。随机纳入例I-III期食管癌患者，其中46%为腺癌(ADC)，54%为鳞癌(SCC)。实验组患者术前行3周期顺铂+5-FU化疗，术后行2周期顺铂+5-FU化疗。两组R0切除率无显著性差异。术前化疗组的病理完全缓解(pCR)为2.5%。两组患者的5年生存率无显著差异。虽然大多数试验未能支持新辅助化疗提高食管癌长期疗效的潜力，但研究得出结论，化疗后病理反应较好的患者(pCR患者)获得了显著的更长的生存期。即使是患者的生存率，先前的报道也比直接手术的患者增加了一倍。
正是因为新辅助化疗后pCR患者长期生存良好，新辅助化疗的探索才得以继续。年，医学研究委员会食管癌工作组(MRC)15报告了MRC-oeo2随机对照试验的初步结果。~年共纳入例I~III期食管癌患者，其中腺癌占70%，鳞癌占30%。实验组患者术前行2个周期顺铂+5-FU化疗。实验组R0切除率高于对照组(60%vs.54%，p0.)。中位随访时间为17个月，观察结果如下:术前化疗改善了2年生存率(43%vs.34%，p0.05)，中位生存期也高于对照组(16.8个月vs.13.3个月，p=0.)。进一步分层分析发现，术前化疗可延长腺癌和鳞癌患者的生存期。年试验停止后，后续工作仍在继续。该研究将随访时间延长至中位随访6年。年给出最终长期生存比较数据:实验组例，手术组例。死亡例，其中实验组例，手术组例。生存获益风险比(HR)为0.84，实验组5年生存率为23.0%，手术组5年生存率为17.1%。腺癌与鳞状细胞癌患者治疗效果一致，差异有统计学意义。在无病生存(DFS)分析中，R2切除或未切除的患者常发生阳性切缘，手术组发生率为26.4%，实验组发生率为14.3%(p)。R0、R1、R2组的3年生存率分别为42.4%、18.0%、8.6%。
年，Gebski等报道了8项随机对照临床试验(n=)，包括术前(新辅助)放化疗或化疗，或单独手术，应用meta分析。研究发现术前化疗可将食管癌患者的相对死亡风险降低10%，并提高食管癌患者2年生存率约7%。然而，与OEO2结果不同的是，meta分析显示术前化疗仅对腺癌患者有效，而对鳞癌患者无效。同年，美国的一项大规模随机对照试验报告了相反的观点：术前化疗例，直接手术例。59%的患者入手术组，63%的患者接受了化疗加手术治疗R0切除(p=0.)。非R0切除患者预后不良;32%接受R0切除的患者在5年没有疾病进展时存活，只有5%接受R1切除的患者存活超过5年。R1、R2和不切除的患者中位生存期差异无统计学意义。尽管围手术期化疗患者的总生存期(OS)率与单纯手术患者没有差异，但术前化疗后实现客观肿瘤消退的患者的生存期提高。这说明对于局限性食管癌患者，无论术前是否进行化疗，只有R0切除才能获得实质性的长期生存。即使是组织学证实的阳性边缘也是预后的独立危险因素。随着时间的推移，年在日本进行的一项关于鳞状细胞癌的随机对照试验获得了阳性结果。在本试验中，例II、III期食管鳞癌患者采用顺铂+5-FU方案治疗2个疗程。术前化疗组的5年生存率明显高于术后化疗组(60%vs.38%;.p=0.)。年的两项随机对照试验分别证明了新辅助化疗在鳞癌和腺癌患者中的益处。Boonstra等报道了例食管鳞癌患者，其中85例接受术前化疗(依托泊苷+顺铂)(CS组)，84例接受即刻手术(S组)。死亡例，其中CS组71例，S组77例。CS组中位OS时间为16个月，S组为12个月;2年生存率分别为42%和30%;5年生存率分别为26%和17%，差异有统计学意义。Ychou等报道了例可切除食管下段腺癌和胃食管结合部腺腺癌患者，随机分为围手术期化疗和手术组(CS组;n=)或单纯手术治疗(S组;n=)。化疗方案为顺铂+5FU。结果显示，CS组的OS较S组更好(5年生存率为38%vs.24%);和更好的DFS(5年比率:34%vs.19%)。
综上所述，与直接手术相比，新辅助化疗后手术可提高R0切除率，从而提高长期生存率。但由于东西方食管癌的病理类型不同，不同的随机对照试验的化疗方案及基线特点，新辅助化疗是否能提高食管癌患者的长期生存率仍难以下结论。因此，单一病理类型和相同化疗方案的大样本量随机对照试验将有助于验证这些发现。
新辅助放疗
新辅助放疗是一种旨在控制肿瘤生长或减少肿瘤体积、提高R0切除率的局部治疗方法。理论上放疗后会影响组织血供，造成纤维性瘢痕形成，剥离困难，增加手术难度，尤其是术后吻合愈合困难。但临床试验结果显示，术前放疗不会增加手术难度和围手术期死亡率，延长生存时间。Nakayama等对例食管鳞癌病例行回顾性研究报道，上胸食管癌采用新辅助放疗加手术治疗的4年生存率为31.8%，5年生存率为37.5%。术后4年生存率仅为15.4%，5年生存率为19.1%。0年，Arnott等对术前放疗进行了meta分析，包括5项研究，共例患者，中位随访时间为9年。一组鳞癌患者术前放疗风险比(HR)为0.89，总死亡风险降低11%，2年绝对生存获益为3%，5年绝对生存获益为4%。这表明新辅助放疗是安全的，但长期生存的好处是微乎其微的。因此，在追求远期疗效的同时提高R0切除术率成为近期研究的重点。另外，MRC-OEO2检测显示2年后新辅助化疗的2年生存率、15和化疗对放疗的敏化具有绝对优势。术前化疗和术前放疗的作用逐渐成为食管癌多学科治疗的主流模式，单纯术前放疗的研究有所下降。
新辅助放化疗
术前化疗或术前放疗有一定程度的相关副作用，尤其是血液毒性。两者的结合似乎增加了负面影响，导致手术安全性下降。年一项纳入43例患者的单臂研究中，Orringer等发现93%的III期患者在新辅助治疗后出现静脉及骨髓抑制副作用，其中两例治疗相关死亡。Bosset等在年进行的一项类似的随机对照试验，在新辅助放化疗组比直接手术组有更多的死亡病例，有显著性差异。然而，更多的研究指向了新辅助放化疗的安全性。年，LePrise报道了一项随机对照试验的结果，纳入了86例患者，确认新辅助治疗放化疗不会增加术后的风险死亡，但长期生存的获益很少。Apinop等在年进行的对照试验及3年Urschel和Vasan的研究结果均支持上述结论。在年Gebski等发表了纳入8个随机对照试验的meta分析，结果不仅证实了新辅助治疗的安全性，同时也证明了新辅助治疗不会增加围手术期死亡风险。研究共纳入例患者，分析显示术前化疗降低了患者死亡的相对风险约10%，患者2年生存率提升约7%。术前同步放疗可降低肿瘤发生的风险，降低患者的死亡率(HR=0.81，P=0.)，相对死亡风险降低19%，同时提高了约13%的2年生存率。从那时起,新辅助放化疗已经成为食管癌的标准多模式多治疗。更多的研究的重点是结合了胸腔镜微创食管癌根治术等有诊断技术对长期生存的影响。
放疗或术前放化疗，远期疗效的提高取决于患者对新辅助治疗的反应。即R0切除率和pCR率，两者都是影响食管癌术后预后的独立危险因素。Stahl等的一项单臂研究显示，90例患者接受了新辅助放化疗，其中72例接受了手术，其中44例R0切除，16例术后达到了pCR。总3年生存率为33%，R0切除组3年生存率为42%，pCR组3年生存率为68%，这有力证明了R0切除和pCR对新辅助治疗后远期生存率的重要贡献。因此，在达到pCR的患者中，生存率可以增加一倍。从无瘤生存的角度来看，pCR也非常重要。有研究表明，术前放化疗pCR的5年DFS率明显高于非pCR(62%vs.31%)。年Vallb?hmer等回顾性分析了例新辅助治疗的食管癌病例，包括例ADC,例SCC(新辅助放化疗例，新辅助化疗15例)。结果报道5年生存率55%，疾病特异性5年生存率68%，复发率3.4%(n=70)，局部复发率3.3%，远处复发率20.1%。Cox回归分析确定年龄是唯一独立的生存预测因子，而性别、组织学、食管切除术类型、新辅助治疗类型和切除淋巴结数量对预后无影响。可见新辅助放化疗后的缓解率，即临床影像学对病变退缩的影响是手术随访的良好指征。
新辅助放化疗的安全性已得到肯定，R0切除和pCR是新辅助治疗的重要靶点。然而，并不是所有的新辅助治疗都能实现pCR。新辅助化疗的pCR率为2.5%-5.0%，新辅助放化疗的pCR率为20%-25%。绝大多数患者在新辅助放化疗后仍无法实现pCR。虽然远期生存率低于pCR患者，但与直接手术相比，该组患者在后续手术中仍能获得满意的远期生存效果。如前所述，Gebski等的一项meta分析报道，术前化疗可使食管癌患者的相对死亡风险降低10%，2年生存率提高7%。术前放疗和化疗可使食管癌患者的死亡风险降低19%，2年生存率提高13%。然而，分层分析显示术前化疗只对食管腺癌患者有益。腺癌和鳞癌患者术前放疗和化疗均可获益。虽然这项荟萃分析的长期生存获益不如pCR的获益显著，但新辅助放化疗2年生存率的2年改善也是令人鼓舞的。
年CROSS研究报道了具有划时代意义的食管癌新辅助放化疗随机对照多中心试验，其中对可能治愈的食管癌患者的新辅助放化疗与单独手术进行了比较，每组例患者。新辅助放化疗组同期治疗5周以上(紫杉醇50mg/m2，卡铂AUC2mg/ml/min输注，第1、8、15、22、29天)。总照射剂量41.4Gy，每周5次，每次1.8Gy，共23次。将研究终点与中位生存期和生活质量(治疗前、治疗期间和治疗后)、病理反应、无进展生存期和R0切除次数进行比较。年CROSS研究报道了初步结果:从2年到年12月，共纳入例患者，其中例纳入分析:例(75%)腺癌，84例(23%)鳞癌，7例(2%)大细胞未分化癌。在名患者中，名患者在放化疗后被随机分配到手术组，名患者单独接受了手术。放化疗手术组最常见的血液学毒性是白细胞减少(6%)和中性粒细胞减少(2%);最常见的非血液学毒性是厌食(5%)和疲劳(3%)。放化疗组中92%的患者接受了完全切除术，而手术组为69%(p0.)。在接受放化疗的例患者中，47例(29%)有pCR。两组术后并发症相似，住院死亡率为4%。放化疗组中位OS为49.4个月，LI和MA为6个月，手术组为24.0个月。放化疗组OS率明显提高(HR=0.,p=0.)。在年CROSS研究3中位随访45个月后，共分析了例患者(新辅助放化疗组例，单纯手术组例)。新辅助放化疗组和单纯手术组的中位生存期分别为48.6个月和24.0个月(p=0.)。分层分析显示，在鳞状细胞癌组中，新辅助放化疗加手术患者的中位生存时间为81.6个月，单纯手术组的中位生存时间为21.1个月(p=0.)。腺癌组新辅助放化疗加手术患者的中位生存期为43.2个月，而单纯手术组为27.1个月(p=0.)。CROSS研究的长期随访证实了新辅助放化疗对可切除食管或食管胃交界癌患者的OS有显著益处。这一好处对鳞癌和腺癌亚型都有临床意义。
新辅助化疗和新辅助放化疗治疗方案选择
20世纪90年代以后，新一代化疗药物如紫杉醇、多西他赛、利妥昔单抗被用于食管癌的新辅助放疗和化疗。Thirion等在年的meta分析表明，在组织学、功能状态、年龄或治疗方案方面，累积和无瘤生存期均无差异。然而，年Huang等发表了一篇系统综述，专门概述了食管癌新辅助治疗的化疗方案。根据OS率比较紫杉醇联合铂类和铂类联合5-氟尿嘧啶的疗效。结论紫杉醇联合铂类新辅助放化疗治疗局部晚期食管癌优于铂类联合5-FU，尤其是对鳞癌的治疗效果更好。然而，食管癌部位、患者年龄、病理类型、放疗计划、手术方式、化疗剂量、化疗周期数、新辅助治疗、手术间隔等都会影响新辅助化疗的疗效评价。需要一项大型的随机对照试验来证实这些发现。
新辅助放化疗联合新辅助免疫治疗
虽然新辅助放化疗为局部晚期食管癌患者带来了更显著的长期生存益处，但新辅助放化疗增加了手术难度，非pCT患者的预后较差，仍促使我们寻求更好的新辅助方案。程序性死亡因子受体-1(Programmeddeathfactorreceptor-1,PD-1)发现于年，是一种表达于T、B和NK细胞的负调节性免疫检查点，由两种配体组成:PD-L1和PD-L2联合抑制局部免疫反应。PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂(ICIs)是通过阻断免疫检查点的负性免疫调节，提高机体抗肿瘤免疫能力而发挥抗肿瘤作用的单克隆抗体。免疫治疗在多种肿瘤中都有了新的突破，其中在食管癌中进行了大量免疫检查点抑制剂的临床研究并取得了积极的成果。对于可切除的局部晚期食管癌患者，免疫治疗在食管癌二线治疗效果上优于化疗，克服了如何提高R0切除率、降低复发率和延长总体生存期的问题。食管癌新辅助治疗方案中加入免疫治疗也可能产生OS获益。Pembrolizumab由默沙东公司(Merck)开发，是首个PD-1抑制剂，年获FDA批准用于治疗晚期或不可切除的黑色素瘤。年，ASCO报告了一项pembrolizumab联合新辅助放化疗(紫杉醇+卡铂)治疗可切除食管鳞癌患者的II期研究的初步结果。28例局部晚期食管鳞癌患者接受了新辅助治疗，其中26例接受了手术治疗。26名患者中，2名患者因手术医院死亡。在接受手术切除的患者中，病理完全缓解(pathological
