CK:以前发过一次有关“神药”的内容，引号加在“神药”上：

“神药”曲格列汀？

这一次，引号加在了“二甲双胍”上而不是"神药"上，意在强调！这些年对二甲双胍的认识逐渐深入，虽然达不到神药二字，但二甲双胍在一些人群中确实显现了到目前为止其他药物无法替代的代谢获益，同时在非降糖领域也开始发力。近期格华止（盐酸二甲双胍片）国内的说明书被批准重大修改，实际扩展了二甲双胍的使用人群和使用场景，也显现了这个药物良好的安全性。以下内容收集：

近年二甲双胍在非降糖领域的相关研究

格华止说明书修订的内容（文末），

供大家参考。

在此强调，这个药之所以“神”是因为发现其应用在某些人群的获益远远大于风险，而且这个人群范围还在扩展。虽然有良好的前景，但一些降糖之外的作用还在仅仅限于实验室中的观察或动物的观察，或者缺乏大规模临床试验验证，所以“神药”还在路上.....

二甲双胍和长寿

01.Cell（）-二甲双胍和线虫的寿命

年3月28日，发表在《细胞》（Cell）杂志上的一项研究显示，二甲双胍通过模拟节食效应，减慢了衰老过程。研究人员将线虫与大肠杆菌共培养，随后检测了二甲双胍对于这些线虫的影响。他们发现只有当共培养的大肠杆菌对药物敏感时，用二甲双胍处理的线虫才会更长寿。

研究小组利用的大肠杆菌菌株，其一些与代谢相关的基因存在缺陷，因而改变了可获取营养物的水平。借此研究人员弄清楚了可能受到药物影响的代谢信号通路。他们发现用二甲双胍处理破坏了细菌代谢叶酸（一种维生素B）和甲硫氨酸（一种蛋白质构件）的能力。这限制了线虫获取营养物，模拟了饮食限制效应，从而使得线虫能够更长寿。

该研究的领导者、伦敦大学学院健康老龄化研究所FilipeCabreiro博士说：“总体上，用二甲双胍处理的时间总共为6天，相当于线虫正常寿命的大约三分之一时间。它似乎是通过改变生存在线虫体内的细菌的新陈代谢，转而限制线虫宿主获取营养物来发挥作用，从而获得了与限制饮食相似的效应。”

来源：Cell,,(1):-.

02.Nat.Comm（）-二甲双胍和小鼠寿命

年7月30日，发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上的一项研究显示，在中年时定时给予小剂量的二甲双胍，可促进小鼠的健康，延长其寿命，然而更大剂量的二甲双胍则会缩短它们的寿命。

该研究小组分别对0.1%和1.0%两种剂量进行测试，结果表明，相较没有服用二甲双胍组，服用0.1%剂量组生存期延长约6%，但服用1.0%剂量组寿命平均缩短了超过14%，后者可能是由于肾功能衰竭所导致的，而服用0.1%剂量组似乎没有对肾脏造成任何影响。

研究表明，二甲双胍似乎促进了小鼠利用脂肪生成能量的效率，随着小鼠年龄增长，二甲双胍还帮助机体维持体重，这一特征与生存期延长有关。二甲双胍还预防了代谢综合征的发生，并似乎在小鼠体内发挥出抗氧化效应。

该研究领导者RafaeldeCabo表示：“衰老是代谢综合征和糖尿病背后的一个驱动力。鉴于临床证实二甲双胍能减轻这些疾病的症状，减少患癌风险，我们认为它可能是一个很好的候选药物，可以用来研究其对于健康及寿命的更广泛影响。”

来源：NatCommun,,4:.

03.PNAS（）-二甲双胍和线虫的寿命

年6月17日，发表在PNAS上的一项研究中，来自比利时的研究人员发现，二甲双胍通过促进细胞中毒性氧分子的释放，从而增加细胞的坚固性及寿命，最终可以缓解机体老化，并延长个体寿命。

通过在秀丽隐杆线虫中关于二甲双胍抗衰老机制的研究发现，随着秀丽隐杆线虫机体的衰老，其个体会慢慢变小，全身褶皱，最后运动能力慢慢降低，但采用二甲双胍干预过的线虫身体尺寸的变小速度和起皱速度明显下降，不仅可减缓衰老速度，而且可以重新恢复至健康的状态。

研究者表示，随着细胞中释放的有害活性氧分子量的减少，会对细胞带来长久的有益影响。在活性氧对细胞产生毒害之前，细胞通常会有效利用活性氧颗粒，而二甲双胍往往可以导致细胞中有害活性氧略微增加，使得细胞变得更加强壮，且延长健康细胞的寿命。

来源：PNAS,,(24):E-E.

04.DOM（）-人群的回顾性分析？中的二甲双胍和寿命

年7月7日，发表在《Diabetes，ObesityandMetabolism》杂志上的一项研究中，英国卡迪夫大学研究人员发现，长期服用二甲双胍可显著延长II型糖尿病患者的寿命，他们有可能比非糖尿病患者活的更久，而该种药物对非糖尿病患者的健康也有益处。

在这项涉及18万人的大规模研究中，研究人员对服用二甲双胍和服用磺脲（一种治疗糖尿病的口服药）的II型糖尿病患者的生存情况进行了研究，并将这些患者的预期寿命情况与匹配的非糖尿病患者进行对比，对比人群在年龄、性别、是否吸烟及其他临床状态等指标上都具有相同标准。

结果发现，相比与同组的非糖尿病患者，服用二甲双胍的糖尿病患者的个体生存质量得到了明显改善，他们的预期寿命甚至要高于前者；而服用磺脲的个体生存质量却有所降低，其预期寿命也低于同组的非糖尿病患者。

研究人员表示，二甲双胍这种便宜的广谱抗糖尿病药物不仅会给II型糖尿病患者带来好处，而且也会给II型糖尿病患者甚至非糖尿病的患者带来有益影响。卡迪夫大学领导该项研究的克莱格?柯里教授说：“二甲双胍具有抗癌作用，也可帮助人们抵御心血管病的侵扰。这种药物还能够减小糖尿病高风险人群的发病几率，其降风险效果可达三分之一。”

DiabetesObesMetab,,16(11):-.

05.ARR（）-荟萃分析二甲双胍和人群寿命

发表在AgeingResearchReviews杂志上的这篇系统性综述和meta分析探究了二甲双胍的使用是否与寿命长短相关。

经过53项符合纳入标准研究的分析结果显示，使用二甲双胍的糖尿病患者的全因死亡率显著低于非糖尿病患者，危险比（HR值）0.93(95%CI:0.88-0.99)；也低于使用非二甲双胍治疗的糖尿病患者，HR值0.72(95%CI:0.65-0.80)，其中对比胰岛素HR值0.68(95%CI:0.63-0.75)，对比磺脲类HR值0.80(95%CI:0.66-0.97)。

此外，使用二甲双胍的糖尿病患者比非糖尿病患者具有更低的肿瘤发病风险，HR值0.94(95%CI:0.92-0.97)，比使用非二甲双胍治疗的糖尿病患者具有更低的心血管疾病发病风险，HR值0.76(95%CI:0.66-0.87)。

这些分析结果支持二甲双胍在延长健康寿命、降低重大疾病风险方面的重要保护作用。

ARR,,40:31-44

06.二甲双胍抗衰老临床试验（TAME）启动

在正在进行的被称为“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）临床试验中，研究人员们试图了解，这种药物是否能够减慢人体的功能衰退，以及了解该药物对心脏功能的治疗作用。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了该药物在年的冬天进行临床试验，而科学家们正在计划招聘位试验者，这些人将多为70多岁和80多岁的老年人，他们要么面临重大的健康威胁或者已经疾病缠身。该试验可能会需要五至七年。

该药物的作用在于，它可以使我们的细胞更好地完成氧化过程，从而可以提高我们的健康。增加氧化对于健康益处背后的机理尚不完全清楚。但科学家们并不感到意外，有的情况下，额外的氧气对我们的身体产生积极的影响。

英国《每日邮报》网站

二甲双胍和肠道菌群改善

01.Nature：二甲双胍可能改善肠道菌群

一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自欧洲和中国的研究人员对来自丹麦、瑞典及中国的2型糖尿病患者及健康个体机体中的肠道细菌群落进行研究分析，总共合计对人进行了研究，目的在于揭示肠道微生物群落的改变和摄入特定药物引发疾病改变之间的关联。

本文研究发现，常用于治疗高血糖的药物二甲双胍可以引发2型糖尿病患者机体肠道微生物的有利改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，这些脂肪酸可以以多种不同途径有效降低血糖水平；然而众所周知，二甲双胍对于胃肠道有副作用，比如其会引发胃胀气，本文研究为科学家们提供了一种可能性的解释，即利用二甲双胍治疗的患者或许机体肠道中存在较多的大肠杆菌，而这种细菌是引发胃部不适的原因。

02.NatureMedicine二甲双胍的降糖机制与肠道菌群

研究发现，对于初始治疗的2型糖尿病患者，使用二甲双胍治疗4个月可以对肠道菌群的组成类别产生重要影响，而被影响菌群中某些基因的表达也发生了改变，主要是涉及金属蛋白/金属转运蛋白相关的基因。

进一步的实验，研究者将二甲双胍治疗前后患者的粪便经一定处理后导入到无菌小鼠模型的肠道，发现这种粪便中的菌群可以显著改善小鼠的糖耐量水平。

该研究在一定程度上明确了二甲双胍可以通过调控肠道菌群达到降糖的效果。

03.CellMetabolism二甲双胍的降糖机制与肠道菌群（动物实验）

小肠上部的葡萄糖传感性会刺激依赖钠-葡萄糖转运体1(SGLT1)的降糖途径，经高脂喂养后的大鼠小肠上部的葡萄糖传感性下降，SGLT1表达亦随之降低，而经二甲双胍治疗后可有效恢复这一降糖通路的活性，并同时提高了小肠上部菌群中乳酸菌属的丰度。

此外，通过将二甲双胍治疗组大鼠小肠上部的菌群移植到未治疗高脂喂养组小肠后也可得到类似的降糖结果。

因此，作者认为二甲双胍可以通过调节小肠上部菌群以干预血糖-SGLT1-传感糖调节途径达到降糖的作用。

04.DiabetesCare糖尿病患者在二甲双胍治疗后肠道菌群的组成类别发现了显著改变。

其中A.muciniphila类及一些产短链脂肪酸菌群的比例上调，这些改变均可能与二甲双胍的降糖及抗炎机制密切相关。

而关于肠道菌群如何参与糖脂代谢调节的明确机制仍需进一步在分子生物学方面的基础研究探索。

二甲双胍和脑功能

01.CellStemCell：二甲双胍促使脑细胞生长

二甲双胍是一种口服类降糖药，适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。有研究证实二甲双胍或许可以促使脑细胞生长，相关研究论文发表在CellStemCell杂志上。

小鼠服用二甲双胍不仅诞生新神经元增加了，同时老鼠在标准的空间学习迷宫测试中也取得更好成绩。目前已经有一些早期研究提示二甲双胍可能对阿尔茨海默氏症患者认知功能有帮助。研究人员认为：现在看来，二甲双胍可通过加强大脑修复功能改善老年痴呆症状。

二甲双胍和血脂、心血管保护

01.DiabetesCare：二甲双胍降低糖尿病人的胆固醇水平

二甲双胍除了影响血糖水平外，其还会对影响血脂水平，一项刊登在国际杂志DiabetesCare上的研究论文中，来自德国糖尿病研究中心的研究人员就发现二甲双胍或许还会影响机体的血脂水平，尤其是可以使得有害的低密度脂蛋白胆固醇水平下降。

研究者表示，二甲双胍或许对糖尿病患者患心血管疾病的确有一种额外的附加有益效应，截止到目前这种作用机制尚不清楚，但后期研究者将通过更多深入的研究来阐明二甲双胍如何降低糖尿病患者机体的低密度脂蛋白水平的。

02.Circulation（）二甲双胍对心血管方面的保护价值。

研究者在DPP糖尿病预防项目及DPPOS糖尿病预防及结局项目中，纳入了名糖尿病前期患者，随访期限3.2年，结果显示，二甲双胍在男性糖尿病前期/早期糖尿病人群中可预防冠状动脉粥样硬化的发生，其效应不受人口统计学、人体测量学、代谢相关因素、他汀类药物治疗等影响，但在女性患者中则无此益处。

研究结果提示，二甲双胍的心血管保护作用具有性别差异，可能与某些基因表达或激素水平影响二甲双胍相关途径有关。

03.DiabetesCare-二甲双胍的患者相对于未使用者可以从DPP-4抑制剂应用中在心血管方面获益。

之前的研究认为DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者具有心血管保护价值，但最新3项心血管方面大型临床试验结果显示，相对于安慰剂，DPP-4抑制剂并无显著的心血管保护作用。这篇研究是在事后亚组分析的结果的意外发现。

观点认为，二甲双胍可能是DPP-4抑制剂心血管保护作用的调节剂，在机制方面则仍需更多的基础研究结果支持。

04.JCEM（）二甲双胍有益于1型糖尿病儿童患者的血管内皮功能

这项维持12个月、随机双盲安慰剂对照前瞻性临床的研究结果显示，二甲双胍除了可以显著降低1型糖尿病儿童患者的HbA1c水平并减少胰岛素的用量外，还可以有效改善患者血管平滑肌功能。

因此，鉴于其良好的安全性和心血管获益，二甲双胍在1型糖尿病患者中或可有更大的应用前景。

05.TheLancet.DiabetesEndocrinology：二甲双胍对于1型糖尿病患者的心血管保护获益。

该研究为全世界5个国家，23个糖尿病医疗中心共同参与，纳入人群为40岁以上、至少5年病程的名成年1型糖尿病患者，随访时间为3年。

研究结果虽然并不支持二甲双胍的使用会改善长病程1型糖尿病患者的血糖控制指标，但对患者心血管风险管理治疗方面则具有更多的保护意义。

二甲双胍和自闭症

脆性X综合征(FXS)是自闭症谱系障碍的主要病因，基因FMR1的拷贝数增加导致下游的ERK和mTOR高度活化是其发病机制，患者主要的临床表现为自闭症，语言及社交能力低下，多动易怒，社会反应能力差等。

01.NatureMedicine：二甲双胍可以恢复FXS小鼠模型的主要异常表型

发表在NatureMedicine上的这篇动物实验研究，发现二甲双胍可以恢复FXS小鼠模型的主要异常表型，机制上则可以选择性地抑制ERK信号通路，调节eIF4E磷酸化及MMP-9表达，这提示二甲双胍有望被纳入FXS的治疗策略。

02.ClinicalGenetics：二甲双胍和FXS患者的改善

研究者在7名FXS患者中使用了二甲双胍治疗，结果发现患者在易怒性、社会反应性、好动性、社交回避、语言及对话能力等方面均有所改善。

但该研究的证据等级太低，仍需要进行更多、更大型而严格的随机对照临床试验来确认二甲双胍在FXS的治疗价值。

二甲双胍和炎症

01.Pediatrics：二甲双胍和肥胖儿童的微炎症

前瞻性随机对照双盲多中心临床试验，探究二甲双胍是否有助于降低肥胖儿童BMI、心血管风险和炎症生物标志物水平（如胰岛素、白介素γ、脂联素、瘦素、纤溶酶原激活物抑制剂等）。

共名儿童纳入研究，按照性别、年龄等进行分层，结果显示，二甲双胍可以显著降低青春期前肥胖儿童的BMI，改善炎症状态及肥胖相关的心血管功能指标，但在青春期儿童中则未观测到显著益处。

二甲双胍和抗肿瘤

01CancerImmunologyResearch（.01）二甲双胍能够改善免疫疗法

发表在CancerImmunologyResearch杂志上的一项研究中，来自匹兹堡大学的科学家们发现，二甲双胍能够改善免疫疗法。用二甲双胍治疗小鼠肿瘤模型能够导致PD-1阻断介导的免疫疗法响应增强。

具体来说，该研究发现，不同的肿瘤细胞系消耗氧气以及产生缺氧环境的能力各有不同；其中，肿瘤的缺氧环境与它们对检查点阻断疗法的敏感性相关。体内和体外研究证实，二甲双胍能够抑制肿瘤细胞的氧气消耗，降低瘤内缺氧。虽然二甲双胍单独用药对高度侵袭性的肿瘤几乎没有治疗益处，但联合二甲双胍与PD-1阻断疗法能够改善瘤内T细胞功能以及肿瘤杀伤。

02.CellDiscovery：二甲双胍可以降低ALDH阳性乳腺癌干细胞群

同时，4月18日，发表在Nature子刊CellDiscovery上的一项研究中，来自中国的一个科学家小组发现，二甲双胍可以降低ALDH阳性乳腺癌干细胞群以及抑制微球体形成能力。进一步通过肿瘤干细胞检测金标准，有限稀释体内成瘤实验发现，二甲双胍可以显著降低三阴性乳腺癌细胞在动物体内肿瘤形成和肿瘤增殖能力。这些结果说明，二甲双胍可以抑制三阴性乳腺癌干细胞。

03.二甲双胍可降低糖尿病非吸烟者患肺癌风险

CancerPreventionResearch杂志上的一项新研究证实：在患有糖尿病的非吸烟者中，那些服用糖尿病药物二甲双胍的人患肺癌的风险减少。

研究人员进行了一项回顾性队列研究，其中涉及名糖尿病患者（百分之54为男性），这些参与者年龄在40岁或以上，他们完成了年和年之间的健康相关调查，研究者从电子药房记录收集他们的糖尿病药物信息。

在15年的随访研究中，例患者被诊断为肺癌。其中，80人为不吸烟者，而名当前正好是吸烟者。二甲双胍的使用与总体肺癌风险较低无关，但是，从不吸烟的糖尿病患者患肺癌的风险降低43％，并且假如二甲双胍更长使用，风险似乎降低更多。使用二甲双胍五年或更长时间的不吸烟者肺癌风险降低52％，但这一结果并没有统计学显著意义。

研究人员表示虽然二甲双胍的使用与肺癌风险无相关性，然而当我们看所有糖尿病患者时，我们的研究结果表明，肺癌风险的差异可能是由吸烟史不同导致的，二甲双胍的服用会减少非吸烟者的风险，增加吸烟者的风险。

04.PNAS：二甲双胍的抗癌作用

近年来许多研究尤其是临床回访研究发现，二甲双胍不仅是一种非常好的糖尿病药物，也具有抗衰老作用，甚至有抗癌症的作用，可给某些癌症患者带来好处。

日本冈山大学免疫学系的研究人员在《美国国家科学院院刊》发表论文，采用动物实验证明，二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞（TILs）数量，阻止CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）因为凋亡而减少，表现出抗癌效应。

肿瘤浸润T淋巴细胞是一种特殊的肿瘤攻击性免疫细胞，这种细胞能直接地攻击肿瘤细胞，数量与患者生存率密切相关。肿瘤浸润T淋巴细胞数量多能避免免疫反应导致的凋亡，这可能是二甲双胍抗癌的细胞学基础。

这一研究提示，二甲双胍配合各种抗癌症免疫治疗或许能产生意外的效果。

ProcNatlAcadSciUSA,,(6):-.

05.二甲双胍和胰腺癌

最近，医院的研究人员发现了糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌进展的新机制。

在该项研究中，研究人员首先发现对于服用二甲双胍进行治疗的超重或肥胖病人来说，其肿瘤样本中一种细胞外基质成分——透明质酸的含量比未服用二甲双胍的病人少30%。在胰腺癌肥胖小鼠模型中，二甲双胍治疗也能够降低透明质酸和1型胶原的表达，同时激活的胰腺星状细胞（PSC）也更少。研究人员利用培养的细胞进行研究发现二甲双胍能够抑制PSC用于合成透明质酸和1型胶原的信号通路，同时还会阻止肿瘤相关巨噬细胞的募集。

研究人员表示，深入理解二甲双胍抑制癌症进展的机制能够帮助发现潜在生物学标记物，帮助癌症病人更好地选择药物。目前他们也在进行临床研究进一步探索二甲双胍对癌症的治疗作用。

06.Nature：二甲双胍抗癌的证据

近年来，一类抗糖尿病药物双胍类，已经显示出抗癌性质。一些回顾性研究表明，一些广泛使用的糖尿病药物二甲双胍可以使癌症患者受益。尽管有这样一个有趣的相关性，但一直不清楚二甲双胍如何发挥其抗癌作用，也许更重要的是，二甲双胍对哪些病人有效。

Whitehead研究所科学家开始解开这个谜团，找出线粒体的一个主要途径，帮助癌细胞在低葡萄糖环境下生存。通过发现肿瘤细胞此途径的缺陷或葡萄糖利用能力的受损，从而能预测肿瘤对抗糖尿病药物的敏感性。他们的工作发表在Nature杂志上。

实验结果表明，线粒体DNA突变和葡萄糖利用缺陷可作为生物标志物用于预测双胍的灵敏度，以确定是否一个癌症患者可能从这些药物中受益。这是第一次有研究表明，这一类药物包括二甲双胍和苯乙双胍，直接的细胞毒性作用，其机制为通过其对癌细胞线粒体作用介导。

07.二甲双胍和食道癌

汕头大学医学院教授张灏带领的课题组发现了抗糖尿病药物二甲双胍对人类食道癌的作用机制并进行了临床前研究。

课题组在分子、细胞、整体（动物模型）和病人标本等多个水平详细阐述了相关的科学问题。他们发现，二甲双胍可选择性地抑制食道鳞状细胞癌细胞的生长，除能诱导凋亡性细胞死亡和抑制细胞增殖外，还能诱发自噬。而通过药物或基因水平抑制自噬，可使肿瘤细胞对二甲双胍诱导的凋亡性死亡更加敏感。

二甲双胍治疗使Stat3通路特别是Stat3-Bcl2-Beclin1网络信号通路失活，促进细胞凋亡和自噬之间的串扰，引起了二甲双胍对肿瘤的生长抑制。

CellDeathDis,,5:e.

08.二甲双胍和肝癌

中国工程院院士王红阳教授带领第二军医大学、上海交通大学医学院等的科研人员研究发现，降血糖药物二甲双胍对肝癌具有抑制作用。相关研究论文以封面文章的形式发表在国际肿瘤学领域刊物《临床癌症研究》杂志上。专家认为，该研究为肝癌的治疗提供了一种新思路。

在研究中，科研人员对名肝癌患者的样品进行了分析，发现肝癌细胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性与患者预后差相关。二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK，抑制细胞增殖，降低其体内成瘤能力。科研人员解析了这一作用的分子机制，即二甲双胍通过激活AMPK发挥抑制转录因子NF-KB信号通路活性的作用。该研究揭示，二甲双胍在治疗肝细胞癌方面具有极大的潜力。

来源：ClinCancerRes,,19(19):-.

09.Cellmetab：二甲双胍和胰腺癌干细胞

来自英国的科学家在国际学术期刊cellmetabolism上发表了一项最新研究进展，他们发现胰腺癌干细胞实际上更倾向于利用有氧代谢过程，根据这一特性可以使用糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌干细胞生长。

在这项研究中，研究人员发现一般癌细胞高度依赖糖酵解，而胰腺癌干细胞更加倾向于利用氧化磷酸化，这也导致其代谢可塑性非常有限。因此，利用二甲双胍抑制胰腺癌干细胞的线粒体能够造成细胞能量危机并诱导细胞发生凋亡。但在研究过程中，研究人员发现最终会出现具有药物抗性的癌症干细胞克隆，这种抗性克隆会出现一种处于糖酵解和有氧呼吸之间的中间态表型。

通过对机制进行研究，研究人员发现Myc受到抑制，随后出现PGC-1a增加是癌症干细胞进行氧化磷酸化的关键决定因素，而这两个事件在抗性克隆中消失。利用基因改造或药物学方法抑制Myc可以预防或逆转抗性克隆对二甲双胍的抵抗作用。

研究人员指出，我们或许可以利用一些现成的药物靶向癌症干细胞对氧气的依赖性，通过切段它们的能量供应达到治疗目的，并且从长远来看，这也为胰腺癌病人提供了更多的治疗选择。

10.PLOSONE（）二甲双胍和乳腺癌

来自加拿大的一个科学家小组证实，二甲双胍不仅能够防止乳腺癌细胞形成多药耐药性（multipledrugresistance，MDR），还能够逆转已出现的MDR。

先前已有研究表明，二甲双胍对多种类型的癌细胞具有抗增殖活性。此外，对已经服用二甲双胍治疗糖尿病的癌症患者进行的临床荟萃分析研究显示，二甲双胍能够提高患者的生存期，预防出现新的肿瘤。

在这一研究中，科学家们调查了二甲双胍对被广泛研究的乳腺癌细胞系MCF7的影响。结果显示，二甲双胍对MCF7具有抗增殖作用，包括那些对常用的化疗药物Doxorubicin具有耐药性的细胞。当用二甲双胍预处理MCF7，耐药性的发展会被阻止或延迟。此外，细胞培养实验和侵袭性乳腺癌小鼠模型实验都表明，二甲双胍逆转了与MDR相关的蛋白质标记物。

科学家们表示，下一步计划是延长调查癌细胞的时间，以确定二甲双胍的这种影响是长久性的还是短期的。

11.JournalofClinicalOncology二甲双胍和乳腺癌：

3期随机临床试验研究发现，二甲双胍可以显著改善HER-2阳性/受体阳性的原发性乳腺癌糖尿病患者的临床结局，同时胰岛素治疗则与不良结局密切相关。

这项人体学研究结果明确了二甲双胍在乳腺癌方面的治疗价值。

12.InternationalJournalofCancer：二甲双胍和非小细胞癌

一项在美国军事健康系统中的队列研究，针对二甲双胍与非小细胞肺癌的生存率作了分析。

研究共纳入名患者，随访中位时间为14.6个月。结果显示，在诊断肺癌前及诊断早期使用二甲双胍的患者其死亡率显著降低，并且二甲双胍的使用期限长短与患者生存率呈正相关。

13.GynecologyinOncology二甲双胍和子宫内膜癌

系统性综述研究了二甲双胍对子宫内膜癌发生与进展的影响。

分析结果显示，二甲双胍的辅助治疗有助于不典型子宫内膜增生的组织转向正常化，降低与肿瘤进展相关的细胞增殖生物标志物水平，并提高子宫内膜癌患者的整体生存率。但前瞻性随机对照临床试验的证据是缺乏的。

14.WJJ：二甲双胍和结肠癌

该研究共纳入名患者，随访了50个月。结果显示，二甲双胍的使用与总体生存获益相关，HR值为0.(95%CI:0.-0.)，但对比男性，女性患者具有更低的结直肠癌特异的死亡率，HR值为0.(95%CI:0.-0.)。

二甲双胍和致盲性疾病

01.InvestigativeOphthalmologyVisualScience糖尿病药二甲双胍和特定致盲疾病

美国研究人员在美国《调查性眼科与视觉科学》（InvestigativeOphthalmologyVisualScience）月刊上报告说，他们完成的动物研究显示，常用糖尿病药物二甲双胍可以预防并治疗常见的致盲疾病——葡萄膜炎。得克萨斯大学研究人员给患有葡萄膜炎的小鼠喂食二甲双胍，小鼠炎症显著减轻；而在小鼠患病前喂食二甲双胍，则可起到预防作用。研究人员发现，二甲双胍的作用机制在于它能激活一种名为AMPK的酶，后者可抑制细胞核因子酉乙蛋白的活性，使维持葡萄膜炎所需的细胞活素、趋化因子两类炎症信号分子难以生成。

二甲双胍和抗感染

Diabetes/MetabolismResearchandReviews杂志的这篇文章系统总结了近年来二甲双胍作为「抗生素」使用的临床和基础实验证据。

例如，4项临床研究（1项前瞻性研究，3项回顾性研究）发现，二甲双胍的使用可使得肺结核患者的临床预后显著改善。

动物实验结果显示，二甲双胍可以提高枯氏锥体虫病感染小鼠的存活率。体外细胞实验研究的一些结果表明，二甲双胍可以有效抑制金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、乙型肝炎病毒、旋毛形线虫等的活性。而且，越来越多的文献已经报道了二甲双胍在脓毒血症方面的特殊价值。作者认为，二甲双胍在将来有望成为多种感染性疾病的辅助治疗新策略。

二甲双胍和腹主动脉瘤

近年来的一些研究意外发现，二甲双胍可以防止腹主动脉瘤的进展、减缓瘤体扩张速度，甚至可预防破裂。就这一话题，ESVS杂志刊文综述了二甲双胍可能用于腹主动脉瘤辅助治疗的研究结果和作用机制。

降低腹主动脉瘤相关的死亡率主要在于早期筛查和改善术后临床结局，而以非侵入性方式例如药物减缓瘤体增长对患者具有额外的生存获益。

一些观察性研究发现二甲双胍的使用与腹主动脉瘤的生长和破裂有密切关系，机制可能与二甲双胍抗炎、降脂的血管内皮保护作用相关，但目前缺乏足够证据等级的随机对照研究结果来明确二甲双胍的这一独特医学价值。

二甲双胍和胆结石

发表在FrontiersinPharmacology杂志的一项来自于中国台湾基于人群历时12年的随访研究，分析了使用二甲双胍与胆结石发病率之间的关系。

在校正混杂因素后，对比未使用二甲双胍者，在使用人群中随着二甲双胍剂量在一定范围内的增加，胆结石的发病率会逐渐降低，最显著组HR值为0.57(95%CI:0.42-0.78)。

该研究结果提示，长期使用二甲双胍与更低的胆结石发病率相关，相关的机制需要更多分子学基础研究来明确。

二甲双胍和自身免疫

越来越多的动物及人体临床试验研究显示，二甲双胍具有抑制免疫应答的作用。

其机制主要是通过在免疫细胞中激活AMPK通路并抑制下游mTORC1及降低线粒体氧化应激ROS产生等方式，最终可抑制多种免疫细胞的活性，如阻止单核细胞向巨噬细胞分化并限制活化了的巨噬细胞的促炎能力，促进T细胞向调节/记忆T细胞转换，降低中性粒细胞的迁移等等。

发表在CurrentDrugTargets的这篇综述总结了二甲双胍在抗炎方面的机制及对不同免疫细胞的不同影响，揭示了二甲双胍在自身免疫性疾病中的应用前景。

二甲双胍和妇产科

01.抗雄、促排卵、助孕

二甲双胍是伴有肥胖或胰岛素抵抗的PCOS患者的常用胰岛素增敏剂。二甲双胍可以抑制肝脏合成葡萄糖，增加外周组织对胰岛素的敏感性。通过降低胰岛素水平达到纠正患者高雄激素状态，改善卵巢排卵功能，提高促排卵治疗效果。

常用方法为每次口服mg，每日2～3次。除此之外，还有研究资料表明，在女性青春期的潜在关键窗口期给予二甲双胍口服，或有能力重新编程减少的腹部和肝脏脂肪代谢，或可预防或延缓青春期多囊卵巢综合征的发展。

年7月中华医学会生殖医学分会发布的关于辅助生殖促排卵药物治疗专家共识指出，推荐二甲双胍用于糖耐量异常和胰岛素抵抗进行助孕的患者，目前国内较为常用的剂量是mg/tid。尚无证据表明早孕期服用二甲双胍增加子代畸形的发生率。

02.妊娠期糖尿病患者可能选择

目前的研究数据显示，二甲双胍是胰岛素的一个可能的替代品，尤其是在正常或轻微超重女性或空腹血糖轻度升高的女性中。

虽然系统回顾和Meta分析和随机对照试验表明二甲双胍对GDM的有效性和短期安全性，但该药物可通过胎盘，目前尚缺乏长期安全性的研究。

美国研究人员ArodaVR等年4月发表在JClinEndocrinolMetab的一项研究指出，GDM史的女性发生2型糖尿病的风险要比没有GDM史的女性高出48%。

对于有GDM史的女性，和安慰剂组相比，生活方式干预和二甲双胍能够分别降低35%和40%的2型糖尿病发生风险。对于没有GDM病史的女性，和安慰剂组相比，生活方式干预能够降低30%的糖尿病发生风险，但是二甲双胍对糖尿病进展风险无影响。

03.降低子痫前期发生风险

来自澳大利亚的FionaC.Brownfoot等人年12月19日发表在AmJObstetGynecol一篇研究指出，二甲双胍能够减少子痫前期过程中sFlt-1和sENG的分泌，而sFlt-1和sENG是导致子痫前期发生的重要原因，而且还发现二甲双胍能够修复损伤的血管壁，改善子痫前期相关的内皮功能障碍。

除此之外，二甲双胍还可以改善血管舒张功能，反过来降低血压，同时二甲双胍还可以促进血管生成。上述研究都表明二甲双胍具有潜在的预防或治疗子痫前期作用。与此同时，年2月4日发表在NEnglJMed研究发现二甲双胍能够降低孕妇子痫前期发生的风险。

04.可能成为子宫内膜异位症治疗新药

二甲双胍除了具有降血糖作用，还具有抗炎和调节卵巢类固醇激素产生的作用。年日本的研究人员发表在JClinEndocrinolMetab上的研究发现，二甲双胍能够抑制白介素1诱导的白介素8的产生、抑制芳香化酶激活和异位基质细胞的增殖。

除此之外，年AmJObstetGynecol上发表的一篇研究指出，二甲双胍能够抑制小鼠的子宫内膜异位种植。这些研究都表明二甲双胍具有抑制子宫内膜细胞增殖的作用，其有可能成为子宫内膜异位症的一种治疗药物。

05.预防子宫内膜癌

针对肿瘤代谢异常的靶向治疗应该是对肥胖和胰岛素抵抗相关肿瘤的一种可行的治疗手段。子宫内膜癌的高危因素主要包括：肥胖、高血压和糖尿病等。而且系统回顾和meta分析表明肥胖是与子宫内膜癌的发生关系最密切的高危因素。

鉴于此，二甲双胍有可能成为治疗子宫内膜癌的药物。现已积累的大量研究表明二甲双胍能够抑制子宫内膜的发生和发展。年TanBK等在JClinEndocrinolMetab报道指出二甲双胍能够抑制子宫内膜癌细胞的侵袭和转移。

近期发表在TheLancet上的一研究指出二甲双胍能够抑制子宫内膜癌细胞的增殖。但到目前为止还没有相关临床试验来评价二甲双胍对子宫内膜癌的辅助治疗作用。除此之外，研究还表明还具有预防子宫内膜癌发生的作用，由于二甲双胍能够减少肥胖和胰岛素抵抗的致癌作用，其可以作为子宫内膜癌高风险女性的预防用药。

06.预防卵巢癌

除了有效发挥降糖作用外，流行病学和动物实验研究表明，二甲双胍还具有抗卵巢癌作用，其可以抑制卵巢癌细胞的增殖和转移、降低卵巢癌发病率、提高患者生存率。

二甲双胍发挥这些作用的机制尚不确定，可能包括降低空腹血糖和胰岛素水平、激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路、抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ、导致细胞周期停滞、选择性杀灭卵巢癌干细胞、促进细胞凋亡等。此外，小鼠模型研究还发现二甲双胍能够增加卵巢癌对紫杉醇化疗的敏感性。

二甲双胍和血液病

Naturemedicine：二甲双胍和镰状细胞病

全球有数百万人受镰状细胞病和β地中海贫血的影响。这两种疾病都能够通过增加胎儿血红蛋白水平有所缓解，甚至治愈。今年，发表在美国血液学学会年会上的一项研究发现，一个名为FOXO3的基因参与控制胎儿血红蛋白的产生。更重要的是，二甲双胍能够通过靶向这一基因，提高胎儿血红蛋白水平。

科学家们表示，这一成果提供了一种有前途的新疗法——二甲双胍或将成为30年来首个治疗镰状细胞病的新药。根据年初的报道，研究人员已经启动了一项临床试验，进一步调查二甲双胍治疗镰状细胞病和β地中海贫血患者的有效性。

关键的地方来了....

年格华止说明书的修订：

格华止（盐酸二甲双胍片）中国说明书被批准重大修改，分别是针对肾功能不全患者的使用、心衰患者的使用、老年患者的使用、碘化造影剂检查前后的使用以及有效期等五个主要方面。（修改日期显示为年3月10日）

格华止最早在法国上市，至今已有近60年历史。目前世界各国家及学术组织均将二甲双胍作为2型糖尿病的一线首选治疗，中国最新的2型糖尿病防治指南也明确指出：2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。

本次说明书更新的主要5个主要方面如下：

1.轻-中度（3a级）肾功能不全患者可以使用二甲双胍

中度肾功能不全的患者3a级（CrCl为45-59mL/min或eGFR为45-59mL/min/1.73m2），需要调整剂量；禁用于CrCL45mL.min或eGFR45mL/min/1.73m2的患者。

2.稳定性慢性心衰的患者可以使用

稳定性慢性心衰的患者在定期检查心、肾功能的情况下可以服用二甲双胍急性和不稳定性心衰、可造成组织缺氧的疾病（如失代偿性心衰）患者）禁用3.关于老年患者的使用

年龄大于65甚至大于80岁不是二甲双胍的禁忌症，要看肾功能。

4.明确碘化造影剂检查前后二甲双胍的使用方法

对于eGFR60的患者，检查时停用二甲双胍即可；

对于中度肾功能不全（eGFR在45-60之间）的患者，在注射碘化造影剂48小时前必须停止服用二甲双胍；

所有患者在检查完成48小时后且再次检查肾功能无恶化的情况下可以恢复服用。

5.格华止的有效期从24个月延至36个月。

内容来源：互联网

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