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年的春节，一场突如其来的新冠疫情打乱了所有人的生活节奏。众志成城，全国众多医护人员奔赴湖北，与湖北医务工作者一起打响生命保卫战；冬去春来，在国家强有力的管控措施与大家的共同努力下，抗击疫情捷报频传逐渐好转。疫情期间，肿瘤领域的临床医生们“一手抗疫，一手抗癌”，线上诊疗的同时，学术交流与探讨亦从未止步。医院的吴涛医院刘俊教授，就“后疫”时期食管癌分层诊疗与靶向治疗的研究进展进行了分享，现整理如下，以飨读者。
吴涛教授医院内四科主任，肿瘤学硕士,主任医师河南省生命关怀协会乳腺专业委员会常委安阳市医学会肿瘤内科学会副主任委员安阳市抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员河南省抗癌协会化疗专业委员会常委河南省抗癌协会食管癌专业委员会常委河南省抗癌协会肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员会常委河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会常委河南省呼吸与危重症学会肺癌分会常委
刘俊教授医学博士副主医院放疗科曾担任中国抗癌协会食管癌专业委员会委员，上海市医学会肿瘤放疗分会青年委员，上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会常务委员,上海市抗癌协会肿瘤营养分会委员，美国ASCO会员等学术职务。曾参与多项国内外多中心合作课题研究，年受邀OESO大会口头发言，年受邀ISDE大会口头发言，以第1作者身份在国内外学术期刊上发表论文十余篇。参与《肺癌》第3版等国内著作编写5部，曾参与年版国际抗癌联盟（UICC）治疗手册食管癌放射治疗部分编纂工作。
“后疫”时期食管癌分层诊疗，口服靶向药物优势突显
吴涛教授：食管癌是中国常见的恶性肿瘤之一，具有明显的地理聚集现象，如河南、安徽等地为食管癌高发区。目前，食管癌的治疗手段仍以手术、放疗和化疗为主，需要患者到院治疗，但疫情期间医院就诊，治疗有所延误，因此在当下的疫情后期，医院接受治疗。我们建议，对于疾病稳定或缓解的患者可以适当延后就诊时间，优先安排进展期或危重患者的在院治疗。
对于食管癌危重和有严重并发症必须进行手术的，以及进展期需要进行手术治疗的患者，首先必须要对手术风险和新冠肺炎感染风险进行充分评估，在风险可控的情况下开展手术治疗，充分保证患者安全。术后也要进行防疫的保护，以确保围手术期患者的安全。
对于接受放化疗的患者，在制定化疗方案时，建议尽量避免强烈的化疗方案，对于体质较差的患者，可适当减量或延长化疗周期以保证患者安全；对于化疗后的患者，因可能出现骨髓抑制的风险，需叮嘱患者定期进行血常规检查。食管癌患者在饮食上应注意多饮水，多吃高蛋白质的食物，多吃蔬菜和水果，并保证充分睡眠，适当锻炼，以保存患者免疫力。
刘俊教授：近期，新冠肺炎疫情在我国已得到了很好的控制，但其对于肿瘤患者的诊疗影响仍然较大。众所周知，食管癌是颇具中国特色的肿瘤，我国食管癌总病例数约占全球的一半，且在流行病学、病理类型、易感基因等方面与欧美国家存在明显差异，中国患者90%以上为鳞癌，而欧美国家主要以腺癌为主。因此，在食管癌的诊疗上，我们不能照搬西方国家经验。现阶段，临床医生应如何为不同阶段的食管癌患者制定相应的治疗策略？第一，对于仅侵犯到黏膜层的早期食管癌患者，内镜切除的完全切除率高，5年生存率能达到90%以上。第二，对于可手术的局部进展期食管癌患者，首选手术治疗或手术联合围手术期的治疗，包括新辅助放/化疗和辅助放/化疗，而对于不可手术的局部进展期患者，比如侵犯邻近器官或患者身体状况较差等，可能会采取放疗联合化疗方案；第三，针对占比最大的晚期患者，常规一线治疗以化疗为主，对于二线及以上治疗，近年来取得了较大进展，主要表现为以下两个方面：①以安罗替尼为代表的抗血管生成药物，基于ALTER-研究的可喜结果，安罗替尼以2A类推荐被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南（年版）》和《中国食管癌放射治疗指南（年版）》，目前在临床中应用也较为广泛；②免疫治疗，刚刚过去的年可谓是食管癌免疫治疗的元年，期间公布了3项免疫检查点抑制剂治疗食管癌的临床研究结果，包括KEYNOTE-研究（帕博利珠单抗）、ATTRACTION-3研究（纳武利尤单抗）和ESCORT研究（卡瑞利珠单抗），ATTRACTION-3和ESCORT均取得了总生存（OS）的阳性结果，KEYNOTE-在程序性死亡受体-配体1（PD-L1）综合阳性评分（CPS）≥10人群中取得了OS的阳性结果。综上而言，以安罗替尼为代表的抗血管生成药物和程序性死亡受体1（PD-1）单抗为晚期食管癌治疗带来了生机与曙光。针对当下疫情期间，安罗替尼作为一个有效且不良反应较小的口服靶向药物，更适合居家治疗，患者在家服用药物，医生可以通过网络对患者进行随访，防控疫情的同时也保持了晚期食管癌患者治疗的连续性，减少疫情对患者治疗的影响。
ALTER-研究结果可喜，安罗替尼等靶向药物为食管癌治疗增添新选择与新“武器”
吴涛教授：众所周知，目前食管癌的主要治疗手段为手术、放疗和化疗三驾马车，而在内科治疗方面，化疗近年来进展缓慢，已步入瓶颈期。近期，以抗血管生成药物为代表的靶向治疗以及免疫治疗在食管癌中取得了较大进展，并被列入《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南（年版）》。但免疫治疗价格较高，能够负担的患者并不是很多。安罗替尼作为多靶点[血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit、Ret、c-Met]的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，在治疗晚期食管癌的临床研究ALTER-中获得了阳性结果。该研究由中医院黄镜教授牵头开展，研究中安罗替尼组的中位无进展生存（mPFS）较安慰剂组延长了1.6个月（3.02个月vs.1.41个月），疾病控制率（DCR）达到了64%（图1），疗效令人振奋。临床实践中，安罗替尼多用于食管鳞癌治疗，无论单药还是联合化疗或免疫治疗，均观察到较好疗效，甚至有患者疗效评估达到完全缓解（CR），实属不易。此外，安罗替尼的不良反应较小，对于长期口服的患者仍可耐受，相对化疗而言更适合用于维持治疗，有的患者维持治疗时间可长达2～3年，为广大食管癌患者带来福音。但对于食管上有溃疡、存在出血风险的患者应慎用。
图1.ALTER-研究中安罗替尼组与安慰剂组的PFS和DCR
刘俊教授：安罗替尼作为多靶点的小分子TKI药物，具有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖和转移的作用。安罗替尼治疗食管鳞癌的关键性研究——ALTER-是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅱ期临床研究，医院作为分中心参与了该研究，且入组患者例数较多。研究结果证实，对比安慰剂，安罗替尼可显著改善经治进展的晚期食管鳞癌患者的PFS，中位PFS达3.02个月，显著优于安慰剂对照组的1.41个月，较安慰剂组的PFS高出1倍以上，DCR达64%（图1），该数据对于治疗药物匮乏的晚期食管鳞癌患者而言是非常难得的。因此，安罗替尼已成为广大食管癌患者的新选择，是临床医生的新“武器”。
结合临床研究与实践，对于术后复发（如纵隔淋巴结复发，术后肺转移、肝转移等）和未行手术且原发灶控制较好但有远端转移的患者，通常会建议使用安罗替尼进行治疗。我治疗的一例肝转移食管癌患者，已使用安罗替尼近两年时间，且目前疾病控制良好，令患者大受鼓舞。临床应用安罗替尼等抗血管生成药物还有一些注意事项，如果患者经影像学等判断存在穿孔风险或存在大血管侵犯，应慎用抗血管生成药物；如果患者存在凝血功能异常，在用药前应先纠正凝血功能；如果患者有顽固性高血压，则建议患者先控制好血压；此外，对于接受过放疗的食管癌患者，可能会出现甲状腺功能减退的情况，因此对于接受过双侧锁骨上区放疗的患者，建议先对其进行甲状腺功能的检测。
经验借鉴：食管癌抗血管生成联合探索是方向
吴涛教授：基于临床研究，抗表皮生长因子受体（EGFR）通路的吉非替尼在食管癌中的探索研究并未获得阳性结果；在抗血管生成治疗方面，雷莫芦单抗在食管腺癌或者贲门癌中的探索获得了阳性结果；对于HER2阳性的食管腺癌或贲门癌患者，曲妥珠单抗亦获得阳性结果。然而，对于中国人群中常见的食管鳞癌，其靶向药物可谓匮乏。基于指南推荐，安罗替尼以2A类推荐列入CSCO食管癌指南，用于食管鳞癌二线治疗；而指南中推荐的另一个国产靶向药物阿帕替尼则主要适用于食管腺癌，因此，食管鳞癌二线靶向治疗药物，应首选安罗替尼。此外，可进一步发掘安罗替尼在新辅助或辅助治疗中的疗效；安罗替尼联合化疗或免疫治疗能否获得1+1大于2的临床疗效，也有待研究与探索。个人而言，目前安罗替尼无论是单药或联合其他药物，治疗前景均非常广阔。我们期待更多临床研究的探索和临床证据的出现，指导安罗替尼以更好的疗效应用于临床。
刘俊教授：目前安罗替尼已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌中开展了相关研究，部分癌种已获批适应证，在不断探索更多瘤种适应证的同时，联合治疗亦是未来的发展方向。事实上，安罗替尼在食管癌的应用，在某些方面可以借鉴其在肺部肿瘤的治疗经验，例如在已经完成的、治疗晚期肺癌的Ⅲ期临床研究（ALTER-）中安罗替尼也取得了非常好的疗效（图2和图3），该研究的牵头人韩宝惠教授，目前正在开展安罗替尼的“篮子试验”，包括安罗替尼联合化疗、靶向治疗或免疫治疗，并取得了一定的成效，部分已启动Ⅲ期临床研究。
图2.ALTER-研究中安罗替尼组与安慰剂组的OS
图3.ALTER-研究中安罗替尼组与安慰剂组的PFS
此外，基础研究显示抗血管生成药物能解除免疫抑制状态，增加T细胞活性及浸润，协同免疫治疗；能开启血管正常化窗口，提高药物递送效率；能增加局部氧分压和含氧量，抑制放疗诱导的血管新生，达到放疗增敏的作用。年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项由黄镜教授团队进行的免疫、靶向和化疗的三联合方案一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究，显示出疗效获益，在欣喜与期待的同时，亦引人思考，得以启发。个人认为安罗替尼联合化疗或免疫治疗的研究可在食管癌中开展，相信抗血管生成药物的联合探索会在食管癌治疗中取得更大进展，为更多食管癌患者带来福音。
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